Tubulinopathies 是一组罕见的发育和退行性疾病，主要影响神经系统。虽然研究已将基因突变与这些疾病联系起来，但尚不清楚这些突变如何具体影响细胞并引发功能障碍。
在一项新的研究中，耶鲁大学的科学家们发现了一种会损害脑细胞的特殊基因突变。他们还揭示了触发这种反应的细胞情况，即突变蛋白质的数量开始超过未突变蛋白质的数量，从而导致细胞过度死亡。这一发现可能会导致肾小管疾病的治疗向前发展。
研究结果于 2 月 16 日发表在《科学进展》杂志上》杂志上。
微管蛋白病是由编码微管蛋白的基因突变引起的，微管蛋白是构成微管的关键蛋白质，中空纤维本质上是细胞的骨架，能够实现细胞分裂和维持细胞形状等关键功能。“它们有点像细胞内的铁轨，”耶鲁大学医学院儿科副教授、该研究的资深作者 Karel Liem Jr. 在谈到微管时说。
在神经系统中，微管形成轴突，即神经元的突起，传导信号并允许神经元相互交流。
为了更好地了解微管蛋白突变与神经系统疾病出现之间的联系，Liem 和他的同事研究了表现出与患有特定神经系统疾病的人类相似的神经系统并发症的小鼠基因系。与健康的老鼠相比，这些老鼠的小脑更小，整个大脑的白质更少，表现出与运动有关的问题，并且经常癫痫发作。
研究人员在这些老鼠身上发现了两个主要的神经问题。他们的髓鞘质明显减少是一种包裹轴突并帮助信号通过神经元的脂肪物质。他们发现，它们较小的小脑是由于发育后发生的猖獗的细胞死亡造成的。
“颗粒细胞以惊人的方式死亡，”Liem 说。“这些是大脑中数量最多的神经元，几周之内，它们就在这些老鼠身上消失了。”微管蛋白是微管的组成部分，它们成对聚集在一起——一个α-微管蛋白与一个β-微管蛋白相连，成对的α-和β-微管蛋白串在一起形成微管。至少有八种α-微管蛋白和八种β-微管蛋白，每种都由不同的基因编码。当研究人员开始寻找可能导致小鼠神经缺陷的原因时，他们发现了一种基因突变，该基因编码一种称为 tubulin beta-4a 的 β-微管蛋白。
为了更好地了解这种微管蛋白在小鼠大脑中的作用，研究人员培育出完全缺乏微管蛋白 beta-4a 基因的小鼠。有趣的是，这些老鼠没有任何神经缺陷。他们保持健康。
“缺少微管蛋白β-4a的小鼠很好，”Liem说。“发生的情况是，来自其他微管蛋白同种型基因的转录补偿，而其他微管蛋白被整合到微管中。缺失的微管蛋白 beta-4a 被简单地替换。”
但是，虽然缺失 tubulin beta-4a 不会导致功能障碍，但突变的 tubulin beta-4a 会。随着研究人员进一步深入研究，他们发现更多突变的微管蛋白会导致更严重的神经系统缺陷。
“我们认为正在发生的是，当你在微管蛋白中发生显性错义突变时，微管蛋白会被整合到微管中并导致微管功能障碍，”Liem 解释说。“根据我们的发现，功能障碍的严重程度似乎是由于突变的微管蛋白同种型与所有微管蛋白的表达比率。”
就微管蛋白β-4a而言，这意味着如果小鼠中的细胞相对于其可用的β-微管蛋白池具有大量突变的微管蛋白β-4a，那么小鼠将患有更严重的疾病。
这一观察结果还揭示了为什么微管蛋白 beta-4a 的突变似乎对神经系统具有最强的影响。脑细胞比其他类型的 β-微管蛋白表达更多的微管蛋白 β-4a。“因此，如果微管蛋白 beta-4a 的基因发生突变，这些细胞就会遇到麻烦，因为它们的大多数 β-微管蛋白都发生了突变。在其 β-微管蛋白池中具有更多平衡的细胞将不太容易受到肾小管病变。”
Liem 说，这些发现为研究不同的微管蛋白病及其细胞特异性效应提供了一种小鼠模型。它们还帮助研究人员了解与微管蛋白 beta-4a 突变相关的人类疾病，并提供对潜在治疗方法的见解。
“如果我们能够减少突变的微管蛋白基因的表达，并尽早这样做，我们也许能够阻止突变的神经退行性影响，”Liem 说。“是否有可能再生已经失去的东西是另一个必须回答的问题。”
Liem 强调，这种治疗方法很难实现。“但我们正在考虑这个问题，”他说。
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