在压力下，人的心脏难以有效地将血液泵入全身。随着时间的推移，当心脏过度努力试图弥补失去的效率时，有害的变化就会发生。这些变化中最令人担忧的是一种被称为心脏肥大的不适应生长形式，最终导致心力衰竭——心脏逐渐失去泵血能力的情况。
心力衰竭患者的生存率很低，因此需要新的治疗策略。现在，由于对 G 蛋白偶联受体激酶 5 (GRK5) 信号分子的开创性研究，坦普尔大学 Lewis Katz 医学院的科学家们更接近于寻找一种新的治疗方法。Temple 研究人员在新工作中表明，已知会影响心脏肥大的 GRK5 通过保留心脏细胞来促进适应不良的心脏重塑和心脏功能的进行性下降活。在细胞和动物模型中，发现 GRK5 既能特异性诱导 p53(一种通常诱导细胞凋亡(一种细胞死亡形式)的蛋白质)，又能调节成纤维细胞的活性，从而导致心脏异常生长和功能丧失。
该研究在线发表在《美国心脏病学会杂志：从基础到转化科学》，首次将心脏肥大和 GRK5 与 p53 联系起来，后者以参与癌症而闻名。这项新工作还证明了 GRK5 通过所谓的非规范或替代途径在心脏细胞核中发挥作用的能力。
“在这项新研究中，我们剖析了 GRK5 的作用机制，揭示了其催化活性通过直接调节心肌细胞和成纤维细胞来影响心肌功能的重要性，”WW Smith Endowed 的 Walter J. Koch 博士说心血管医学系主任，心血管科学系教授兼系主任，卡茨医学院转化医学中心主任，以及新研究的通讯作者。
“GRK5 是一种在几种细胞类型中表达的多功能蛋白，包括心肌细胞和癌细胞，”那不勒斯费德里科二世大学转化医学科学系副教授、该研究的资深作者 Alessandro Cannavo 博士解释说。“此外，GRK5既可以是保护性蛋白，也可以是有毒蛋白，这取决于它是在细胞核内还是细胞核外。”
Cannavo 博士在他在那不勒斯担任教职之前，在卡茨医学院 Koch 博士实验室的研究员开始这项研究，他的同事对表达 GRK5 形式的细胞进行了研究，这些细胞无法进入细胞核和在表达称为 GRK5-K215R 分子的突变、催化失活版本的小鼠中。体外实验表明，当阻止GRK5进入细胞核时，p53水平升高，细胞死亡增加。在小鼠模型中，催化失活的 GRK5 的表达与心脏功能的显着下降有关。此外，在成纤维细胞中，K215R 突变促进了向肌成纤维细胞表型的转变，这与适应不良的重塑和心脏功能下降有关。
“我们的数据表明，GRK5 对心脏肥大的影响不仅在于它的催化活性，还在于它在心脏细胞核中的活性，”科赫博士说。“这表明，通过使用专门阻止 GRK5 进入细胞核的药物，可以更有效地阻止适应不良过程，而不是在细胞核内外全面抑制 GRK5。”
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