在美国食品和药物管理局批准的所有药物中，大约三分之一的目标是一大类生物分子，称为 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，其作用是触发细胞对细胞外刺激的反应。人体中存在 800 多种不同类型的 GPCR，它们在包括癌症、2 型糖尿病、肥胖症、睡眠障碍、精神分裂症和抑郁症在内的无数疾病的病理生物学和治疗中发挥作用。
现在，一个跨学科的研究团队对 GPCR 的运作方式有了新的认识，这是朝着开发副作用更少的改进药物迈出的一步。
“靶向 GPCR 的药物用于治疗多种医学疾病——心脏病、肺病、睡眠和神经精神疾病——而 GPCR 还负责嗅觉、味觉和视觉，”资深作者 Jonathan A. Javitch 说, 医学博士, 博士, 哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院精神病学实验治疗学 Lieber 教授和纽约州精神病学研究所分子治疗学主任。
但与许多疗法一样，靶向 GPCR 的药物通常会产生副作用，其中一些可能很严重。例如，针对一组称为阿片受体的 GPCR 的药物在治疗疼痛方面非常有效，但也有危险的副作用，如呼吸窘迫和便秘。目前，这些化合物无法在不激活呼吸和肠道通路的情况下靶向缓解疼痛的信号通路。
“在我们的研究中，我们使用的方法使我们能够以前所未有的细节探索药物刺激的 GPCR 如何激活 β-arrestin，这是一种参与终止某些信号和介导其他信号的蛋白质，”Wesley B. Asher 博士说，哥伦比亚大学精神病学系临床神经生物学的共同第一作者和助理教授，“最终目标是开发通路特异性化合物。”
该研究于 4 月 27 日发表在《细胞》杂志上，涉及使用一种称为单分子荧光共振能量转移 (smFRET) 成像的尖端技术。该技术由圣裘德儿童研究医院的共同资深作者 Scott C. Blanchard 博士提出，以无与伦比的细节捕捉单个蛋白质系统内的运动。由于该方法实时可视化单个蛋白质的结构变化，因此它能够获得其他传统方法所掩盖的洞察力，这些传统方法对样本中的大量蛋白质进行平均。
通过 smFRET，该团队决定探测 β-肾上腺素能受体——一种与许多不同生物学领域广泛相关的原型 GPCR。药物或内源性激素与细胞外膜上的 β-肾上腺素受体或其他 GCPR 的结合会在细胞内部产生由 G 蛋白激活介导的信号。但是另一种类型的蛋白质 β-arrestins 的结合终止了这种信号传导，并可以激活其他所需或不受欢迎的下游途径。
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