格拉德斯通研究所、加州大学旧金山分校 (UCSF) 和斯坦福医学院的研究人员利用新技术同时研究免疫细胞内的数千个基因，绘制了迄今为止最详细的基因图，说明复杂的基因网络如何协同工作。关于这些基因如何相互关联的新见解揭示了免疫细胞功能的基本驱动因素和免疫疾病。
“这些结果帮助我们充实了一个系统的网络图，它可以作为人类免疫细胞如何发挥作用以及我们如何为我们的利益设计它们的指导手册，”格莱斯顿研究所所长、医学博士、医学博士 Alex Marson 说。 -UCSF 基因组免疫学研究所和新研究的共同高级作者，发表在Nature Genetics上。
这项研究是与斯坦福医学院遗传学和生物学教授 Jonathan Pritchard 博士合作进行的，它对于更好地了解一个人的基因变异如何与他们患自身免疫性疾病的风险相关也至关重要。
来自 CRISPR 的免疫见解
研究人员知道，当免疫系统的 T 细胞(可以抵抗感染和癌症的白细胞)被激活时，细胞内数千种蛋白质的水平会发生变化。他们还知道许多蛋白质是相互关联的，因此一种蛋白质水平的变化会导致另一种蛋白质水平的变化。
科学家们将蛋白质和基因之间的这些联系表示为看起来有点像地铁地图的网络。绘制这些网络图很重要，因为它们可以帮助解释为什么两种不同免疫基因的突变可能导致相同的疾病，或者一种药物如何同时对许多免疫蛋白产生影响。
过去，科学家们通过一次一个地去除每种蛋白质的基因，并研究对其他基因和蛋白质的影响，以及对免疫细胞整体功能的影响，来绘制出这些网络的一部分。但这种“下游”的做法只揭示了一半。
“我们真的很想看看是什么控制了关键的免疫基因，”Marson 和 Pritchard 实验室的博士后研究员、新论文的第一作者 Jacob Freimer 博士说。“这种上游方法以前没有在原代人类细胞中进行过。”
这种上游方法就像通过首先确定主要枢纽然后找出通往这些关键站的路线来绘制地铁路线，而不是通过从不同的卫星站煞费苦心地重建整个网络。
Freimer 和他的合作者求助于 CRISPR-Cas9 基因编辑系统，这使他们能够一次破坏数千个基因。他们专注于制造一种称为转录因子的蛋白质的基因。转录因子是打开或关闭其他基因的开关，可以同时控制许多基因。然后，科学家们研究了破坏这些转录因子对已知在 T 细胞功能中起重要作用的三种免疫基因的影响：IL2RA、IL-2 和 CTLA4。这三个基因是锚定上游绘图工作的枢纽。
“这让我们可以检查一千多个转录因子，看看哪些转录因子对这些免疫基因有影响，”弗莱默说。
互联网络
研究人员怀疑他们会发现调节 IL2RA、IL-2 和 CTLA 的基因之间的联系，但他们对他们发现的连接程度感到惊讶。在发现控制三个基因中至少一个基因水平的 117 个调节剂中，39 个控制三个基因中的两个，10 个调节剂同时改变了所有三个基因的水平。
为了进一步填写免疫基因图谱，该团队接下来采用了一种更传统的下游方法，从 T 细胞中去除了 24 个精确的调节因子，以显示它们调节的基因的完整列表——除了 IL2RA、IL-2 和 CTLA4 .
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