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新的化学技术导致在实验室中针对高危白血病进行更好的靶向治疗

导读 患有高危血癌 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 的儿童非常需要更有效的治疗方法。圣裘德儿童研究医院的科学家利用称为蛋白水解靶向嵌

患有高危血癌 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 的儿童非常需要更有效的治疗方法。圣裘德儿童研究医院的科学家利用称为蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的最新化学技术为这些患者开发了一种药物。研究结果今天发表在《科学转化医学》上。

先前由圣裘德药学和药物科学与肿瘤学系的共同通讯作者 Jun J. Yang 博士领导的研究表明,蛋白质 LCK 是 44% 的 T-ALL 儿童的重要药物靶点。这项工作于 2021 年发表在《自然癌症》上,证明了使用常见的化疗药物达沙替尼治疗 LCK 的可行性。不幸的是,像达沙替尼这样的小分子抑制剂有两个重要的弱点:它们通常只能暂时阻断靶点,并且癌细胞会发生变异以规避药物的特定作用。

“设计蛋白质的小分子抑制剂就像用钥匙堵住锁,”杨说。“当它完全正确时效果很好,但如果药物脱落,蛋白质将恢复其正常功能。PROTAC 方法是不同的。你没有阻止蛋白质目标,而是将其炸毁,使其不那里已经没有了,永远不会回来了。”

PROTACs:一种不同的靶向治疗方法

PROTACs不是阻断靶蛋白,而是诱导靶标的降解,从而消除它。他们通过一种靶向机制使蛋白质(在这种情况下为 LCK)接近 E3泛素连接酶,然后标记它被细胞的天然机制破坏以处理不需要的蛋白质。

共同通讯作者 Zoran Rankovic 博士,St. Jude 化学生物学与治疗学系,使用了一种名为苯基戊二酰亚胺的新型 E3 连接酶导向基序来开发 St. Jude LCK-PROTAC SJ11646。该基序被证明优于 PROTAC 设计中常用的其他 E3 导向分子。研究人员此前在Angewandte Chemie上发表了苯基戊二酰亚胺的开发进展。

T-ALL 的新疗法

Yang、Rankovic 和他们的同事表明,SJ11646 在消除 LCK 蛋白和杀死 LCK 激活的 T-ALL 方面非常有效。药代动力学和药效学分析发现,在患者来源的 T-ALL 异种移植模型中,与达沙替尼相比,SJ11646 将 LCK 信号抑制的持续时间提高了 630%。这种改善转化为白血病小鼠模型的延长生存期。

该研究为 LCK 靶向 PROTAC 方法作为 T-ALL 的可能治疗方法提供了临床前原理证明。研究人员现在还在数百种其他癌症模型中测试 SJ11646。他们的工作为开发其他基于降解的疗法提供了蓝图。

“靶向蛋白质降解是一种新的化学生物学范式,对药物发现有很大的希望,”兰科维奇说。“虽然它仍需要优化以用作白血病治疗,但我们有强有力的临床前原则证明,证明了这种方法的可行性。”

该研究的共同第一作者是 St. Jude 的Jianzhong Hu 和 Jamie Jarusiewicz。其他作者是宾夕法尼亚大学的 David Teachey;以及来自 St. Jude 的 Guoqing Du、Gisele Nishiguchi、Satosh Yoshimura、John Panetta、Zhenhua li、Jaeki Min、Lei Yang、Divyabharathi Chepyala、Marisa Actis、Noemi Reyes、Brandon Smart 和 Ching-Hon Pui。

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