就像在海洋上漂浮的浮标一样，许多受体漂浮在细胞膜的表面，一部分粘在水面上，另一部分粘在水下，在细胞的细胞质内。但要使细胞发挥作用，这些受体必须停靠在细胞的特定区域。大多数研究都集中在“水下”部分。这就是细胞的分子机器蜂拥而至并与受体的水下尾巴相互作用的地方，这些相互作用然后为潜入细胞核深处的信号提供燃料，从而改变细胞的进程。
托马斯杰斐逊大学研究人员团队的新工作揭示了控制学习和慢性疼痛的脑细胞受体在表面之上的新活动。在这项研究中，作者表明蛋白质的“水上”部分可以帮助将蛋白质停靠在突触处，神经元在突触处调节整个大脑的信息流。这一发现开启了使用这个对接位点作为目标来更有效地开发慢性疼痛和其他疾病治疗方法的可能性。该研究于 1 月 29 日发表在Nature Communications 上。
“细胞外空间——‘水面以上’的部分——在很大程度上被忽视了，”资深作者 Matthew Dalva 博士说，他是神经科学系教授兼副主席，也是 Vickie 的杰斐逊突触生物学中心主任&杰克神经科学研究所 - 杰斐逊健康。Dalva 博士和他的团队研究了脑细胞上的 NMDAR 受体，并确定了该受体与邻近受体相互作用以启动信号的位置。“在尝试开发新疗法时，找到靶心是问题的一半，”Dalva 博士说。
找到位于细胞表面上方的关键相互作用，可以使其更容易用于治疗。“我们正在谈论的受体相互作用的种类不同于受体在细胞外与其配体结合时的相互作用，这有据可查，”Dalva 博士说。“在这里，我们描述了各种生化交换——由自由漂浮的 ATP 驱动的激酶磷酸化——直到最近，我们还认为这是细胞内部独有的。”
研究人员专注于称为 NMDA 型谷氨酸受体 (NMDAR) 的突触蛋白，它有助于调节神经元之间突触连接的强度。重要的是突触连接牢固，但不要太牢固，以防止产生过度兴奋的连接。
控制突触强度的一个关键机制是 NMDAR 功能的增加，这是由于与另一种称为 EphB 受体酪氨酸激酶的突触蛋白的直接分子相互作用所致。Dalva 博士及其同事之前已经表明，EphB 在分子“外部”或细胞外部分的磷酸化可导致与 NMDAR 的直接相互作用。这种化学交换导致受体聚集并驱动神经元可塑性和慢性疼痛(PlosBiology 2017)。他们的新工作确定了 NMDAR 或靶心的特定区域，这些区域是这些蛋白质相互作用所必需的。
这种特定的靶心可能具有重要的医学意义，因为 EphB-NMDAR 相互作用的破坏与阿尔茨海默氏症有关，而慢性疼痛可能是由于这种相互作用过多所致。作为跨突触组织者和 NMDAR 结合蛋白，EphB 受体是这些事件的关键调节因子。
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