阿尔茨海默病 (AD) 可分为罕见的早发性家族性 AD (fAD) 和常见的迟发性散发性 AD (sAD),后者损害全世界老年人的记忆和认知功能。
虽然淀粉样斑块的形成是 fAD 和 sAD 的常见脑部病理学,但 fAD 和 sAD 的遗传学是不同的,并且可以认为可能涉及不同的发病机制;因此,应考虑不同的治疗策略。在这方面,价值数十亿美元的问题是靶向淀粉样斑块是否是治疗常见 sAD 的正确策略。
中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心陈叶林教授课题组在Neuron发表的一项研究中给出了这个问题的答案。
研究人员揭示了 sAD 最常见的致病危险因素 ApoE4 与直接促进淀粉样斑块形成的 fAD 致病遗传因素之间的机制关系,提供了常见sAD 和罕见 fAD 之间缺失的联系。
编码加工淀粉样前体蛋白(APP) 的酶的基因的特定突变,包括 APP 本身和 γ-分泌酶裂解亚基(PS1 和 PS2),通过加速淀粉样斑块的形成直接促进 fAD 的发展。
然而,约 99% 的常见迟发性 sAD 不携带 APP 或 PS1/2 突变。相比之下,与携带正常 ApoE3 的人相比,携带两个 ApoE4 拷贝的人患迟发性 sAD 的风险增加十倍。另一种变体 ApoE2 可以显着降低 sAD 的风险。
由于 ApoE2、ApoE3 和 ApoE4 的氨基酸序列仅相差 1-2 个氨基酸残基,不同 ApoE 变体对 sAD 发展的显着影响也一直是该领域的一个长期难题。
研究人员发现,不同的 ApoE 同种型对 APP 的 γ 裂解有直接和差异的抑制作用,他们证明了 ApoE 异构体如何改变发展为 sAD 的风险。ApoE2 对 APP 的 γ 裂解表现出最强的抑制活性,而 ApoE4 则失去这种活性。
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