费城儿童医院(CHOP)的研究人员已经确定了称为TAPBPR的伴侣分子的变体，该分子优化了外来抗原在人群中的结合和呈递。他们表示，这些发现可以在细胞治疗和免疫等领域开启新的应用，在这些领域，对免疫系统的稳健呈现非常重要。
“通过我们的研究获得的知识可以指导设计具有定制HLA特异性和催化效率的工程TAPBPR变体，适用于体外和体内的肽交换应用，”计算和研究中心副教授NikolaosG.Sgourakis博士说。CHOP的基因组医学。Sgourakis是该团队在ScienceAdvances上发表的论文的通讯作者，该论文的标题是“MHC-I蛋白和分子伴侣之间的异种相互作用使HLA同种异型的广泛库中的配体交换成为可能。”
I类主要组织相容性复合体(MHC-I)蛋白存在于所有有颌脊椎动物的细胞表面，在免疫系统中发挥重要作用。MHC-I在细胞表面展示细胞内蛋白质的肽片段，有效地将它们“呈递”给免疫系统，免疫系统不断扫描身体以寻找外来或有毒抗原。当识别出外来肽时，它们会触发级联反应，使细胞毒性T细胞能够消除入侵者。
对于要呈递给免疫系统的肽，它需要加载到折叠的MHC-I蛋白上。有几种分子促进了这一过程，包括被称为分子伴侣的蛋白质，它有助于MHC-I折叠。正如作者指出的那样，“MHC-I折叠和肽加载受复杂的细胞质量控制。”
Tapasin和称为TAPBPR的类似分子都是促进MHC-I折叠和肽加载的分子伴侣。“免疫伴侣Tapasin和TAP结合蛋白相关(TAPBPR)在抗原肽优化和新生I类主要组织相容性复合物(MHC-I)分子的质量控制中起着关键作用，”该团队解释说。由于TAPBPR在肽加载复合物(PLC)之外独立发挥作用，因此它非常适合涉及肽交换的临床应用，例如在MHC-I分子上加载免疫原性肽并生成文库以检测识别肽或抗原的T细胞来自感染或癌细胞。“TAPBPR是tapasin的同系物，在PLC之外发挥作用，在pMHC-I优化和质量控制中起着补充作用，”该团队继续说道。
然而，作者指出，迄今为止，TAPBPR介导的肽交换仅适用于一组有限的人类MHC-I常见同种异型，即人类白细胞抗原(HLA)，其更广泛的用途有限。“TAPBPR介导的肽交换仅在一组有限的常见HLA同种异型中得到证实，主要来自A02和A24超型，限制了这些技术在生物医学应用中的广泛采用。”
随着时间的推移，包括HLA-A、HLA-B和HLA-C在内的HLA亚型已经进化，以至于并非所有等位基因都与TAPBPR相互作用良好。这一直是在分子伴侣的帮助下开发和增强新疗法的障碍，因为一些HLA同种异体不与这些分子相互作用。
为了解决这个问题，CHOP研究人员分析了三种不同的TAPBPR蛋白：一种来自人类，一种来自鸡，一种来自小鼠。“尽管来自不同物种的TAPBPR的预测结构非常相似，但不同的直系同源物是否可以介导人类MHC-I蛋白上的肽交换尚未得到解决，”他们指出。他们的研究表明，与人类TAPBPR不同，鸡TAPBPR与其I类基因共同进化，因此它在MHC-I同种异体中保持高亲和力。在他们的分析中，研究人员发现鸡TAPBPR能够与多种HLA同种异型发生反应，其中许多不能与人类TAPBPR结合。他们还证明，TAPBPR可将空的MHC-I凹槽稳定在“开放”构象中，从而提高其对肽负载的亲和力。
同时，研究团队与伊利诺伊大学ErikProcko博士领导的研究人员密切合作，使用深度突变扫描来表征100多个点突变对人类TAPBPR的影响，并发现了一个模仿鸡序列的变体。与鸡TAPBPR一样，该变体增强了多种HLA类型之间的肽交换。
“尽管MHC-I分子的高度多态性使得设计‘通用’分子伴侣具有挑战性，但我们的研究团队证明，TAPBPR的鸡直系同源物和经过微小调整的人类变体都可以增强多种疾病相关HLA之间的肽交换，”斯古拉基斯说。“这些TAPBPR直系同源物可用于各种癌症免疫治疗环境，以缩小肽谱并增加免疫原性。”
在他们的论文中，作者得出结论，“尽管MHC-I分子的高度多态性对‘通用’分子伴侣的工程化提出了挑战，但我们证明了MHC-I上相对保守的TAPBPR结合表位以及设计和工程化非-现成的TAPBPR变体，只需进行最少的调整，即可在所选的HLA同种异体上进行肽交换。”此外，他们建议，“TAPBPR直系同源物也可用于各种癌症免疫治疗环境，以缩小肽谱，从而增加新表位的免疫原性。”
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