慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 是成人中最常见的白血病。四分之一的新白血病病例是 CLL。早期 CLL 患者通常不需要治疗，但对于那些患有侵袭性疾病或先前治疗失败的患者，可能需要采用靶向治疗方法。一种这样的靶向疗法是 PI3K 抑制剂，它是阻断控制细胞生长的特定蛋白质的药物。
虽然这种治疗已被证明对患者有益，但它通常会带来严重的副作用，例如血细胞计数低、肝损伤、肺部炎症或肠道问题。莫菲特癌症中心的研究人员希望更多地了解这种类型的抑制剂如何与人体免疫系统协同工作，以确定是否有办法预测或减轻相关的不良反应。他们的研究结果发表在 7 月 14 日出版的美国血液学会期刊《血液进展》上。
磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 是调节细胞生长、迁移和存活的最重要的信号通路之一。当被激活时，PI3K 通路有助于肿瘤生长和对治疗的抵抗。这就是为什么这条通路已成为几种新抗癌药物的靶标，包括治疗 CLL 的药物。
对于这项研究，Moffitt 研究人员使用小鼠模型来评估三种 PI3K 抑制剂：两种已获得食品和药物管理局批准——idelalisib 和 duvelisib——以及一种研究药物 umbralisib。
“这类 PI3K 抑制剂的毒性被认为是免疫介导的，但我们对免疫系统内发生的事情导致这些反应知之甚少，”研究作者兼研究科学家 Eva Sahakian 博士说。莫菲特的免疫学计划。“我们的研究试图回答这个问题，特别是研究这些药物如何抑制调节性 T 细胞和其他免疫细胞。”
调节性 T 细胞 (Treg) 是一小部分细胞，通过靶向其他免疫细胞积极参与抑制抗肿瘤免疫反应。它们被认为在癌症的进展中起着重要作用，并且在 CLL 患者中普遍增加。
研究小组发现，虽然所有三种 PI3K 抑制剂都可有效治疗 CLL，但 idelalisib 和 duvelisib 会导致免疫介导的毒性增加，以及功能受损和 Treg 数量减少。然而，使用 umbralisib 可以很好地维持 Treg 的体积和功能。研究人员认为，这是因为除了抑制 PI3K 之外，umbralisib 还是一种双重抑制剂，它还针对 CK1ε，一种调节细胞分裂和肿瘤生长所必需的蛋白质。
“我们的研究结果表明，在接受 PI3K 抑制剂治疗后，CLL 患者出现的免疫介导的不良反应可以通过添加 CK1ε 抑制剂来抵消。双重 PI3K/CK1ε 抑制剂 umbralisib 为 CLL 患者提供了更好的安全性，”Javier Pinilla-Ibarz 说，医学博士，博士，研究作者，莫菲特恶性血液学系淋巴瘤科高级成员和主任。
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