市场上有一些药物可以减缓神经退行性疾病的进展，但仍然无法治愈。波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员进行的研究现已发现，先天免疫系统中涉及的蛋白质可能与致命的运动神经元疾病肌萎缩侧索硬化症(ALS)的驱动机制有关。在寻找可以减缓神经元功能障碍并可能治疗ALS的途径时，研究小组发现大脑中一种名为Gasdermin-E(GSDME)的分子与炎症有关，在线粒体损伤和轴突损失中发挥着作用。他们的实验表明，敲低GSDME可以预防ALS患者的人类运动神经元的细胞损伤，并延缓小鼠ALS的进展。
“神经退行性疾病治疗的未满足需求是巨大的，我们的工作开辟了一种我们可以解决的全新病理学，”波士顿儿童医院细胞和分子医学研究员、联合校长JudyLieberman博士说。所报告研究的调查员。哈佛医学院免疫学副教授、联合首席研究员IsaacChiu博士补充道：“我们发现了一种在神经退行性疾病中发挥作用的先天免疫分子，这为思考神经元健康开辟了一条新途径。”研究小组表示，这项工作首次报告了GSDME在运动神经元疾病经典模型中的重要性。
Lieberman、Chiu及其同事在Neuron发表的一篇题为“Gasdermin-E介导轴突和神经变性中的线粒体损伤”的论文中描述了他们的发现，其中他们得出的结论是：“我们认为GSDME是神经元线粒体功能障碍的执行者，可能导致神经变性”。
作者指出，神经系统疾病的通常特征是细胞死亡之前的早期线粒体功能障碍和轴突丢失。然而，他们承认，“放大局部线粒体崩溃和神经突损失的多种机制尚不清楚”，因此绘制导致神经元功能障碍的早期分子机制可能对广泛的神经系统疾病产生影响。
当细胞识别出感染等危险时，免疫分子就会被激活，发出警报，将免疫细胞招募并激活到受损部位，试图消除原因并协调组织修复。这种免疫反应有时会涉及一种称为gasdermin的蛋白质家族，它会通过称为细胞焦亡的高度炎症过程触发细胞死亡。研究小组写道：“GSDM是一个与炎症和细胞死亡有关的成孔蛋白家族。”然而，他们指出，“GSDM在神经细胞生物学中的功能及其在轴突过程中的作用尚未得到研究。”Gasdermin-E是Gasdermin蛋白家族之一，在大脑中表达，特别是在神经细胞中。但迄今为止，其功能尚不清楚。“GSDME，GSDM家族的一员，在大脑和脊髓中都有表达，”研究小组继续说道。“然而，它在神经系统中的功能作用在很大程度上尚不清楚。”
在他们新报告的研究中，由Lieberman和Chiu领导的研究小组首先研究了gasdermin-E如何影响神经元。他们开发了小鼠和人类的神经元模型，并研究了gasdermin-E对轴突(神经元发送电信号的部分)的影响。他们发现，当神经元检测到危险时，gasdermin-E会导致线粒体(细胞的动力室)和轴突受损。结果，轴突退化，但细胞不会死亡。
“如果你观察一盘神经元，你会看到一片轴突丛林。但如果你观察Gasdermin-E被激活的平板，你会看到这些细胞过程的收缩，”领导这项研究的哈佛大学Chiu实验室的博士后研究员HimanishBasu博士解释道。这种回缩发生在ALS患者的肌肉神经中，ALS是一种进行性疾病，其特征是肌肉抽搐和无力，但最终会发展为肌肉萎缩和瘫痪。
为了更好地了解gasdermin-E和神经退行性变之间的关系，研究小组通过将来自ALS患者的诱导多能干细胞(iPSC)转化为神经元，创建了ALS运动神经元模型。研究人员发现这些神经元中Gasdermin-E的含量很高，但它们可以通过沉默Gasdermin-E来保护轴突和线粒体免受损伤。
然后，研究小组在ALS小鼠模型(SOD1G93A)中测试了他们在细胞中看到的效果是否可以转化为与神经退行性变相关的症状的改善。他们发现，在这些动物中沉默gasdermin-E可以延缓ALS症状的进展，并有效保护运动神经元，这些运动神经元表现出更长的轴突，并且总体炎症较少。他们表示：“基因敲除(KO)或基于短发夹RNA(shRNA)的敲除在体外和体内都具有神经保护作用。”他们表示：“敲除SOD1G93AALS小鼠中的GSDME可以延长生存期、改善运动功能障碍、挽救运动神经元损失并减少神经炎症。”
这些发现表明，gasdermin-E驱动神经元发生变化，可能导致疾病进展。科学家们评论道：“总而言之，这些数据表明GSDME在经典的ALS小鼠模型中被激活，并驱动病理学，即神经元损失和神经胶质增生，从而导致运动功能和存活率下降。”Chiu补充道：“炎症是一把双刃剑，根据具体情况可能具有很大的破坏性。”正如作者进一步指出的那样，“鉴于其在大脑中的广泛表达，GSDME可能在广泛的背景下发挥作用，包括正常发育、病原体感染和衰老，这可能值得未来的研究。
这项工作代表了开发治疗ALS新方法的重要第一步。“我们描述了一种可以靶向治疗许多神经退行性疾病的途径和分子，”利伯曼建议。“我们的研究是免疫学如何在机制水平上帮助解释神经退行性变以及导致轴突丢失和神经元损伤的原因的一个例子，”Chiu实验室的医学博士/博士生DylanNeel补充道，他是这项研究的共同领导者。
尽管一些药物可以阻断其他gasdermin的作用，但目前尚不清楚gasdermin-E是否可以在药理学上靶向。研究人员指出：“虽然尚不清楚GSDME是否具有类似的药物作用，但GSDMD激活的小分子抑制剂已被发现。”“未来的工作应该确定针对GSDME表达或功能的可行性。”
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