对小鼠和人类细胞的研究表明，如何通过使用药物阻止免疫细胞从黑色素瘤肿瘤中逃逸来增强皮肤癌的黑色素瘤免疫治疗，从而增加可对抗癌症的细胞数量。
由纽约大学朗格健康中心及其珀尔穆特癌症中心的研究人员领导的这项研究发现，将免疫细胞退出的化学阻滞剂与免疫疗法相结合，可以抑制一半以上测试小鼠的黑色素瘤肿瘤扩大。此前，单纯免疫疗法未能阻止癌症生长。
“我们的研究首次证实了CD8T细胞如何通过向附近淋巴管发出趋化因子信号来逃避黑色素瘤肿瘤，从而使肿瘤不易受到抗癌免疫治疗的影响，”该研究的首席研究员、罗纳德研究所的博士后研究员玛丽亚·斯蒂尔博士说。O.Perelman纽约大学格罗斯曼医学院皮肤科和Perlmutter癌症中心。“这些发现揭示了T细胞在肿瘤中循环，重塑了肿瘤免疫学的科学观点，即T细胞随机发现并靶向肿瘤细胞。”
Steele及其同事在《自然免疫学》上发表了一篇题为“T细胞通过淋巴管的排出因抗原相遇而调节并限制肿瘤控制”的论文，报告了他们的发现。研究小组在论文中得出结论：“这些数据表明，限制T细胞流出的策略可能是提高肿瘤内T细胞数量和质量的方法，从而提高对免疫治疗的反应。”
研究人员表示，旨在帮助人体免疫防御系统检测和杀死癌细胞的免疫疗法的最新进展极大地改善了癌症治疗。这些治疗方法通过增强免疫细胞的活性来发挥作用，这些细胞既可以直接攻击癌症，又可以防止癌细胞逃避免疫系统的识别。
最新一代的免疫检查点抑制剂免疫疗法可保护抗肿瘤T细胞免于失活，并已成为黑色素瘤治疗的中流砥柱。虽然这些药物治疗并不适用于所有患者，但之前的研究表明，拥有更多的T细胞(尤其是位于肿瘤中心的T细胞)会使药物更有效。“肿瘤中抗原特异性CD8+T细胞的积累是有效免疫治疗的先决条件……”作者指出。“CD8+T细胞浸润到肿瘤中与改善疾病结果和对免疫检查点阻断(ICB)的反应有关。”作者继续说道，虽然“CD8+T细胞的瘤内积累是通过淋巴管的招募、保留和排出机制控制的”，但淋巴细胞转运的机制尚不清楚。
作者的研究旨在调查淋巴管介导的效应CD8+T细胞排出有效限制功能性CD8+T细胞积累的假设。他们的结果证实，当CD8+T细胞聚集在肿瘤外围以及附近的淋巴管附近时，它们会逃离黑色素瘤，而淋巴管将免疫细胞运送到全身。他们写道：“肿瘤相关淋巴管将CD8+T细胞隔离在肿瘤周围，从而增加了以CXCL12-CXCR4依赖性方式退出的可能性。”研究人员还发现，在皮肤上缺乏淋巴管的小鼠体内，肿瘤内会积聚更多数量的T细胞。
进一步的实验表明，趋化因子信号分子CXCL12及其相关受体蛋白CXCR4能够吸引T细胞并将其移向淋巴管。他们说，这些数据“令人惊讶”，表明“淋巴管来源的CXCL12足以影响T细胞在肿瘤中的积累和位置。”
鉴于结果将CXCR4/CXCL12信号传导与抗原特异性CD8+T细胞从肿瘤微环境中退出联系起来，研究小组推断，“至少在短期内”针对该轴将促进肿瘤内T细胞积累并启动免疫治疗的TME。他们发现，当他们阻断CXCL12或CXCR4时，T细胞无法迁移离开肿瘤，而是停留在肿瘤中心。
总而言之，这些结果表明T细胞可能如何被CXCL12吸引到肿瘤的外缘并更靠近淋巴管，CXCR4在淋巴管中“鼓励”T细胞离开肿瘤，”研究人员表示。“我们的数据表明，淋巴管来源的CXCL12将CD8+T细胞隔离在肿瘤周围，并促进它们依赖CXCR4从黑色素瘤中排出。”
当研究小组将免疫疗法与CXCR4化学阻断剂相结合时，小鼠肿瘤中的T细胞数量增加了一倍，并且一半的肿瘤停止生长。研究高级研究员阿曼达·隆德博士说：“我们的研究表明，阻断这条逃逸路线可以让免疫疗法更好地对抗皮肤癌细胞的生长。”
研究结果还表明，T细胞的渗漏取决于它们的效力，或者说它们与肿瘤细胞上的靶蛋白结合的强度。最有效的T细胞在肿瘤内停留的时间越长，它们遇到目标癌细胞的可能性就越大，并且这些T细胞留在肿瘤内的可能性就越大。研究人员表示，延长这些T细胞在肿瘤内停留的初始时间可能有助于改善治疗。
“这些结果表明，不仅要让T细胞进入黑色素瘤肿瘤，还要让这些T细胞通过正确的信号到达正确的位置，以驱动最特异和持久的免疫反应。”纽约大学格罗斯曼医学院和珀尔穆特癌症中心的RonaldO.Perelman皮肤科、病理科。
研究小组表示，他们的综合发现表明淋巴系统可能将T细胞从肿瘤中再循环出来。对于一些患者来说，需要阻断退出信号(CXCR4和/或CXCL12)来改变平衡，有利于T细胞在肿瘤内保留足够长的时间，以使免疫疗法发挥作用。
他们指出，先前针对不同癌症类型的临床前研究表明，CXR4抑制可改善瘤内T细胞积累和免疫检查点阻断效率。他们表示：“我们认为作用机制是通过保留CD8+T细胞，其中的一个子集具有肿瘤特异性，并表现出增强的效应功能。”“......我们的数据继续为肿瘤相关淋巴管系统及其运输功能作为区域疾病控制的积极参与者建立了机制案例，可用于改善未来的疾病结果。”
作者表示，未来的研究将着眼于阻止肿瘤T细胞退出如何影响免疫治疗，他们还计划不仅针对趋化因子信号，还针对淋巴管中的其他分子途径，以增加T细胞在淋巴管内的“停留时间”。肿瘤。
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