一种潜在的肥大细胞癌新疗法通过在信使 RNA (mRNA) 发出指令制造负责细胞增殖的基因之前“突变”来减少肥大细胞的数量。这种被称为移码的方法改变了前体 mRNA，从而使成熟的 mRNA 降解，并且根据其指令产生的任何蛋白质都被改变和惰性化。在小鼠模型中，针对 c-KIT 基因的移码减少了肥大细胞肿瘤的大小并阻止了对其他器官的浸润。
肥大细胞调节免疫反应。但是过多的肥大细胞会导致多种疾病，其中最严重的是肥大细胞白血病和肥大细胞肉瘤。一种称为 c-KIT 的基因会产生一种蛋白质 KIT，它与肥大细胞的存活和增殖有关。C-KIT 突变可以增加多个器官中肥大细胞的增殖，导致肥大细胞癌。
“目前对肥大细胞癌的治疗靶向来自 c-KIT 基因编码的受体的信号传导，当前疗法的疗效可能会受到与疾病发展相关的 c-KIT 突变的负面影响，”免疫学助理教授 Glenn Cruse 说。北卡罗来纳州立大学和该研究的通讯作者。“我们的目标是基因本身，无论突变如何。如果我们针对驱动进展的基因，那么我们就可以针对疾病。”
Cruse 和来自北卡罗来纳州立大学和美国国立卫生研究院 (NIH) 的一组研究人员使用一种称为外显子跳跃的技术来产生移码突变。
在产生基因或蛋白质之前，由称为外显子和内含子的编码区和非编码区组成的前体 mRNA 被剪接，从而去除内含子，仅保留外显子——基因的“生产指令”。产生的成熟 mRNA 然后传递其指令，并产生基因或蛋白质。如果出现问题或发生突变，终止密码子(mRNA 中的一个短序列)会导致 mRNA 的那条链降解或破坏，从而停止产生有缺陷的蛋白质。
研究人员通过将一种称为寡核苷酸的短 RNA 分子与 c-KIT 前体 mRNA 内的外显子 4 结合，有效地欺骗剪接蛋白以为外显子是内含子，并将其移除，从而利用这种机制发挥了他们的优势。缺失或跳过的外显子在 mRNA 的阅读框架中产生移码，导致其被识别为突变体并降解。
“我们正在改变产生蛋白质的信息——将‘开启’开关切换为‘关闭’，”克鲁斯说。“如果你让 mRNA 产生一种突变和严重截短的蛋白质，你的细胞就会识别出来并降解该信息，从而不会产生蛋白质。”
研究人员在体外对肥大细胞白血病细胞使用移码 c-KIT mRNA 方法，发现 KIT 蛋白表达、信号传导和功能降低。癌细胞停止增殖并在数小时内开始死亡。在小鼠模型中，当移码 c-KIT mRNA 被诱导时，肿瘤生长和其他器官的浸润减少，肿瘤细胞死亡增加。
“我们技术的另一个优势是它解决了降解规避问题，”克鲁斯说。“偶尔错误的信息会逃避降解，无论如何都会产生突变的蛋白质。但是由移码的 c-KIT mRNA 产生的蛋白质是惰性的，或无功能的。因此，即使它们被生产出来，也不会造成更大的伤害。”
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