研究人员发现如何比较被治疗根除和抵抗治疗的癌细胞基因组变化

由坦佩雷大学和东芬兰大学的研究人员领导的一个国际团队发现，如何比较被治疗根除和抵抗治疗的癌细胞的基因组变化，可用于确定前列腺癌治疗的分子靶点。

“亚克隆根除分析确定了增强癌症治疗的目标，并揭示了 L1 逆转录转座作为癌症异质性的动态来源”的研究，由东芬兰大学的学院研究员Kirsi Ketola和芬兰坦佩雷大学的Steven Bova教授领导。在这项研究中，研究人员引入了差异亚克隆根除和耐药性分析 (DSER)，这是一种开发方法，用于确定改进前列腺癌治疗的分子靶点。

该方法对来自患者的治疗前和治疗后样本中根除和耐药癌细胞的基因组特征进行了直接比较。该研究利用一名转移性前列腺癌患者“A34”来证明 DSER 方法的实用性和潜力。

患者 A34 之前由 Bova 教授及其团队在2020 年的Nature Communications工作中进行了研究(Woodcock 等人)，并且是第一个通过实体瘤治疗而根除癌细胞的案例。

“在 A34 情况下执行 DSER 使我们发现了他根除的癌细胞中DNA 修复基因FANCI和EYA4 的变化，这些变化可能使它们对化疗敏感，”Bova 教授描述道。

“在未来，使用针对通过 DSER 鉴定的基因的药物可以帮助确保患者体内的所有癌细胞仍然对治疗敏感。”

使用 DSER 鉴定的基因之一EYA4与 A34 癌症进化过程中相邻的 LINE-1 (L1) 转座子插入相关，这引发了围绕治疗在 L1 激活中的作用的问题。该团队利用前列腺癌细胞系来研究雄激素剥夺和化疗治疗是否可能负责激活 L1，从而有助于根除癌细胞或对治疗产生抗性。

“我们很高兴地发现卡铂和恩杂鲁胺在 LNCaP 和 VCaP 中都开启了 L1 转座子机制，但在 PC-3 和 22Rv1 前列腺癌细胞系中却没有，”Ketola 博士说。

“LNCaP 和 VCaP 中的 L1 激活可以被抗逆转录病毒药物叠氮胸苷进一步抑制，这告诉我们现有的药物可用于在体外操纵 L1 活性。”

此外，研究人员还在其他肿瘤样本中发现了 L1 激活的证据，例如在阉割后患者来源的异种移植模型和化疗后头颈癌细胞中。这表明响应治疗的 L1 激活扩展到临床患者样本，尽管需要进一步研究来确定这种情况的程度。

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