超越DNA以全新的视角看待癌症

加州大学旧金山分校和加州大学圣地亚哥分校的研究人员已经绘制出涉及两种癌症的数百种突变如何影响作为疾病背后最终参与者的蛋白质的活性。这项工作指出了确定新的精确治疗方法的方法，这些治疗方法可以避免当前化疗常见的副作用。

“这是一种全新的癌症研究方法，”加州大学旧金山分校定量生物科学研究所所长NevanKrogan博士和加州大学圣地亚哥分校教授TreyIdeker博士说，他是共同资深作者。医学院，关于2021年9月30日发表在《科学》杂志上的三篇相关论文。“我们意识到我们需要另一种方式来看待癌症，超越DNA。”

Krogan和Ideker着眼于蛋白质，它们在体内执行绝大多数功能，并且呈现出远远超过我们基因的多种形式，从而提供了对癌症潜在活动的更广泛的了解。

Ideker说：“我们正在将关于癌症的讨论从单个基因提升到蛋白质，使我们能够研究我们在患者身上看到的不同突变如何对蛋白质功能产生相同的影响，”他指出这项工作代表了新的技术能力以更精确的方式解释效应突变。“我们已经制作了第一张通过蛋白质之间相互作用的镜头观察癌症的地图。”

绘制这些影响的努力，被称为癌细胞图谱计划(CCMI)，正在以巨大的规模揭示疾病背后的遗传模式和组织原则以及潜在的新方法来解决它。

该团队的新研究详细描述了该方法，并强调了将其应用于乳腺癌和头颈部癌症时的发现。

从基因突变到它们引起的蛋白质破坏

我们的基因包含构建蛋白质的指令。然后与其他蛋白质相互作用，几乎总是在称为复合物的大群体中。这些蛋白质复合物通常调节活动或打开或关闭功能。如果潜在基因发生突变，产生的蛋白质复合物也会发生突变。

这些基因突变会影响由此产生的蛋白质复合物发挥作用的效果。例如，两种蛋白质之间的特定相互作用可能对修复受损的DNA至关重要。如果这些蛋白质之一的突变版本与正常形状不同，它可能无法与另一种蛋白质正确相互作用，并且DNA可能无法修复，从而导致癌症。

目前，医生将少数突变基因视为生物标志物——可量化的指标，例如表示身体状况的特定分子的存在——以帮助他们确定特定的抗癌药物是否可能使患者受益，艾德克说。

“问题是我们只发现了一些基因，我们可以用这种方式来帮助指导FDA批准的药物的处方，”他说。“我们的研究提供了一个新的生物标志物定义，不是基于单个基因或蛋白质，而是基于大型的多蛋白质复合物。”

绘制蛋白质突变图

Krogan说，有一部分基因通常在癌症中发生突变，这些基因中的每一个都可以以数百种不同的方式发生突变。此外，特定蛋白质的功能在不同类型的细胞中可能不同，因此乳腺癌细胞中的突变对蛋白质复合物的影响可能与喉部细胞中相同突变的影响不同。

CCMI的目标是绘制由大约60个通常与乳腺癌或头颈癌相关的基因形成的蛋白质复合物群图，并了解每个基因在健康细胞中的样子。除了这项工作，他还绘制了蛋白质复合物如何受到两种癌细胞系中数百个基因突变影响的图谱。

这样做带来了巨大的计算挑战。CCMI合作使该团队能够使用先进和新颖的数据分析来揭示突变是否影响蛋白质之间的相互作用，以及影响的程度。

“这种细节向我们展示了现有药物的效果如何，或者解释了为什么它不起作用，”艾德克说。

作者说，这些广泛的蛋白质相互作用图谱最强大的方面是它们可以为许多其他条件提供同样的启示。例如，他们还致力于类似的研究精神和神经退行性疾病以及传染病中的蛋白质相互作用。

Ideker和Krogan将CCMI合作视为这种方法背后的真正力量源泉。

“我们不仅在不同的基因和蛋白质之间建立联系，而且在不同的人和不同的学科之间建立联系，”克罗根说。这些合作建立了一个基础设施，使团队能够整合一系列信息，并突破将数据科学应用于复杂疾病的可能性。

“我们处于完美的位置，可以在各个层面利用这场革命。”克罗根说。“我现在非常兴奋。我们可以对癌症造成如此大的伤害。”

Krogan和Ideker是这三篇论文的共同资深作者。第一作者是加州大学旧金山分校的DanielleSwaney博士和MinkyuKim博士，硕士以及范正博士。和UCSD的MarcusKelly博士有关作者的更多信息，请参阅研究。

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