基因特征识别转移性乳腺癌治疗抵抗的驱动因素

由贝勒医学院科学家领导的一个多机构研究小组发现了一种遗传特征，可以识别晚期雌激素受体阳性 (ER+) 乳腺癌不良结果的驱动因素，有朝一日可能会导致对患者的个性化治疗。

24 基因标记检测 ER 基因中突变和易位的存在，这些突变和易位赋予肿瘤独立于雌激素生长的能力，因此对目前旨在破坏雌激素驱动的癌症生长的疗法不敏感。这项研究结果发表在癌症研究，美国癌症研究协会的杂志，提供了新的策略来改进乳腺癌的诊断，可以帮助指导肿瘤特异性的治疗更精确的选择。

“大约 80% 的乳腺癌依赖于雌激素的生长。这种激素通过结合到ER促进肿瘤的生长，”通讯作者说博士马修J.埃利斯的教授和主任莱斯特和苏·史密斯乳腺中心和捷学者在贝勒。

破坏雌激素-ER 相互作用是一种关键的治疗方法。他莫昔芬和氟维司群等药物以这种方式靶向内质网，但肿瘤细胞学会逃避这种攻击并对这些药物产生抗药性。

“ER+ 乳腺癌细胞逃避治疗的主要方式之一是产生突变的 ER，这些 ER 不再能被靶向 ER 的癌症药物识别和靶向，”第一作者、埃利斯实验室的研究生徐旭说。

该团队一直在研究ESR1基因易位，这指的是 ER 基因将其部分序列与来自另一个基因的遗传信息交换。ER 基因易位产生嵌合 ER 蛋白，这意味着该蛋白质仅包含 ER 蛋白的一半，另一半来自不同的蛋白质。一些 ER 嵌合体是突变 ERs 的极端版本​​，因为与雌激素结合的同一区域的药物结合区域完全被源自另一种蛋白质的区域取代，药物和雌激素都不能结合该区域。这些 ER 嵌合体在没有激素的情况下引发癌症活动。

“并非所有的 ER 易位都是活跃的——有些会导致转移和对治疗的抵抗，但有些则不会，”郭说。“为了能够确定任何特定的ESR1易位是否可以促进疾病进展，我们开发了一种诊断遗传特征，可以检测活性 ESR1 嵌合蛋白的存在。”

在美国国家癌症研究所 PDXnet 项目的支持下，该团队使用基因组学和转录组学对 20 个 ER+ 患者来源肿瘤的小鼠模型进行了注释，这些模型显示出对雌激素的生长有不同程度的依赖。在这个数据集中，一个 24 个基因的特征检测到一个活跃的ESR1融合的存在，但有趣的是ESR1 中也有常见的点突变。这些发现在来自人类转移性乳腺癌队列的数据中得到了复制。因此，该团队将他们的 24 个基因特征称为“突变或易位雌激素受体 Alpha”的 MOTERA 评分。

这些发现在精准医学领域具有重要意义，因为它们可以提供有关肿瘤的具体细节，可以指导医生选择更有效的治疗方法。

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