研究显示自闭症基因之间隐藏的生物学关系

强大的青蛙胚胎模型在保护风险基因和雌激素方面发挥了新的作用。

美国加州大学旧金山分校和加州大学伯克利分校的科学家对自闭症风险基因进行的一项新研究表明，自闭症谱系障碍(ASD)的发展将破坏产前神经发生，在此过程中，特化的“祖细胞”将产生新的脑细胞。这项研究还表明，雌激素(可能在脑细胞中产生)可以防止这种损伤，并在正常发育过程中引导大脑。

这项研究中最引人注目的发现是发表在《神经元》上的实验，这是一项利用西方爪蛙(Xenopustropicis)胚胎的实验，因其对发育的独特见解而受到生物学家的重视。

与人类发育相关的人类基因在非洲爪蟾体内具有相似的功能，广泛的研究将人类胚胎的发育阶段与青蛙的发育阶段联系起来，这意味着非洲爪蟾的基因研究可能与人类健康和疾病的发展直接相关。

UCSF神经科学研究所博士后研究员海伦兰金威尔西博士说：“非洲爪蟾一直是发育生物学的基石，原因有很多，我们对人类大脑发育的许多了解都是基于对青蛙的基础研究。”合著者马修w斯塔特，医学博士，美国加州大学旧金山分校教授(奥伯多夫家族杰出人物)，UCSF精神病学和行为科学系主任。

“青蛙大脑的发育与人类非常相似，许多塑造人类大脑的相同基因、蛋白质和分子在发育中的青蛙大脑中也具有相同的功能。这些因素使非洲爪蟾成为一个有吸引力的物种，有助于加深我们对神经发育障碍的理解。”

结合基因在发育过程中的影响。

近十年来，人类基因组的分析(包括国家和他的同事领导的许多人类)已经确定了与ASD密切相关的基因突变，从而使科学家能够收集到几十个“高置信度”基因的列表，这些基因给这些基因的发展带来了极大的风险不平衡。随着对这些基因如何、何时、何地在大脑中发挥重要作用的了解越来越多，自闭症研究人员已经开始拼凑自闭症的可能问题。

许多已知的突变发生在已知有助于突触(即脑细胞之间的通讯位点)的形成和功能的基因中，并且还影响哪些基因最终被翻译成蛋白质的正确排列。然而，这些结论是基于来自不同和不完整来源的数据。这些众所周知的风险基因可能在大脑发育的不同时期参与不同的功能。

作为对这些想法的直接测试，为了确定是否有可能忽略受这些突变影响的其他发育过程，这项新研究的第一作者威尔塞转向非洲爪蟾，并将国家实验室与著名发育生物学家理查德、加州大学伯克利分校遗传学、基因组学和发育教授哈兰德博士整合在一起。尊敬的李教授和Jeremy Willsey博士，神经退行性疾病研究所和精神病学与行为科学系助理教授，系统生物学方法、神经发育障碍学科带头人。

海伦威尔西(Helen Willsey)和她的研究团队首先选择了迄今为止在人类身上发现的“十大ASD风险基因”，然后进行实验，评估在发育过程中激活青蛙大脑中青蛙等价物的位置和时间。他们发现，这10个基因在青蛙前脑中的表达都处于与人类产前发育相对应的阶段，这与State和这项研究的共同资深作者State和Jeremy Willsey在2013年进行的自闭症风险基因的计算和分析非常一致。纸。

并排比较

非洲爪蟾雌性一次能产4000多个卵，这些卵很快发育成两细胞胚胎，肉眼就足以看到。利用高通量CRISPR基因打靶技术，Helen Willsey的研究团队依次对10个基因中的每一个进行了突变，但只有一个双细胞胚胎发生了突变——有了这项技术，任何由基因修饰引起的发育差异都只会发生在大脑的一半，而另一半会正常发育。

轻松比较大脑两半的能力清楚地表明，在大脑中基因被禁用的一侧，大小有显著差异——当一些基因发生突变时，受影响的那一半更大，而其他的则更小。然而，细胞和分子工作表明，所有这些大小差异都是由于神经发生的倾向，这反映在前脑脑室祖细胞、脑细胞前体和成熟神经元的非典型比例上。

因为研究人员对复原力(一种克服ASD基因影响的方法)和风险同样感兴趣，他们在非洲爪蟾胚胎中测试了130多种药物化合物。其中之一与雌激素有关，雌激素恢复了一种典型的神经发生方式，使动物两侧的大脑大小相匹配。相反，当测试另外两种抑制雌激素途径的化合物时，神经发生受到更严重的损害。在研究团队测试的雌激素发育阶段，非洲爪蟾没有性腺，因此Willesee认为雌激素是在大脑而不是性器官中局部产生的，在发育过程中可以保护其免受神经发生的干扰。

雌激素相关化合物的保护作用也在人类神经祖细胞株和人类神经中观察到

祖细胞系中，各种ASD风险基因已通过特殊的CRISPR技术被抑制，在类似修饰的人脑类器官中，科学家使用了3D细胞簇研究组织和器官的发育。

威尔西说，由于许多不同基因的独立作用，雌激素具有逆转神经发生和大脑大小的不同作用的能力，应该使人们放心，在该领域中，基因发现的迅速步伐导致人们担心，自闭症患者可能太过复杂而无法应对与疗法。

尽管如此，雌激素对发育过程中的性别分化有深远的影响，Willsey的研究小组表明，它通过称为Sonic刺猬的主要信号传导途径调节神经发生，该途径在从大脑发育到四肢形成的所有过程中都起着至关重要的作用。她说，研究小组将雌激素鉴定为保护因子，仅应被认为是可以指导最终开发更安全，更有针对性的治疗方法的科学依据。

威尔西说：“已经有许多已证实的ASD基因，想出要在广泛人群中有效的疗法是一个棘手的问题。” “但是这项工作支持了我们可以解决这个问题的想法。这些基因做不同的事情，运转不同的齿轮，但是我们的发现最终指向了ASD病理学的一个关键联系，并揭示了一个以前隐藏的生物联系，这些联系将高度不同的基因组联系起来。”