研究人员发现了甲型肝炎病毒感染的关键因素

北卡罗来纳教堂山-2020年5月26日-甲型肝炎病毒(HAV)如何设法进入被称为肝细胞的肝细胞并导致感染50年来仍然是一个谜。北卡罗来纳大学医学院的研究人员设计了使用基因编辑工具的实验，以发现被称为神经节苷脂的分子实际上是如何充当守门人，让病毒进入肝细胞的。

发表在《自然微生物学》的这项研究揭示了神经节苷脂是HAV的关键因素，并引起了一些其他问题，例如病毒核糖核酸如何准确地在人类肝细胞的不同隔间之间传递，从而复制并导致疾病。

北卡罗来纳大学医学院医学和微生物学教授、北卡罗来纳大学全球健康研究所成员斯坦利莱蒙博士说：“神经节苷脂是HAV感染的重要受体的发现为甲型肝炎和传染病的故事增添了有趣的变化。“神经节苷脂在哺乳动物物种之间结构相似，不像蛋白质，这有助于解释古代肝脏病毒的跨物种传播。知道什么能帮助病毒从一种动物跳到另一种动物是非常重要的，正如目前的新冠清楚地证明了这一点。"

甲型肝炎病毒是50年前发现的。虽然有疫苗，但是没有治愈的方法。这种病毒每年仍感染全球140多万人。近年来，它在美国引起了越来越多的肝炎病例，其中一些是致命的。许多人，尤其是儿童，没有非常轻微或没有症状。有症状的患者可能会持续八周，有时甚至更长，经常伴有恶心、呕吐、腹泻、黄疸、发烧和腹痛。第一次感染后，在前6个月，10%到15%的感染者会有症状复发。急性肝衰竭很少见，但多见于老年人。

HAV病毒通过类似于其他病毒的机制感染人类。它与人体细胞表面的受体分子相互作用以获得通路。了解病毒的受体不仅有助于研究人员了解病毒是如何进入细胞的，还为设计抗病毒药物以防止相互作用来预防或治疗疾病提供了机会。

在引起人类急性或慢性肝病的五种已知肝炎病毒中，丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒的受体已被鉴定。对于甲型肝炎，接受者的身份仍然难以确定。MicroRNA病毒家族的渣滓，它以两种方式独特存在：作为一种裸病毒(nHAV)，由围绕RNA基因组的称为衣壳的蛋白质外壳组成；或“准包膜”病毒(eHAV)，其中含有病毒基因组的衣壳隐藏在宿主细胞膜中。

一旦进入肝脏，eHAV从感染的肝细胞中释放出来，在血液中循环，而裸露的nHAV颗粒则在粪便中脱落。这两种病毒都具有传染性。eHAV被宿主来源的膜覆盖后，在避免抗体反应方面具有优势，而暴露的病毒颗粒非常稳定，容易在环境中传播。但是每种病毒是如何首先进入肝细胞和血液的呢？

几年前，有报道称人类蛋白TIM1是HAV的受体。编码这种蛋白质的基因甚至有官方名称HAV细胞受体1。然而，柠檬实验室的最新研究表明，缺乏TIM1的细胞仍然可以感染HAV病毒。

为了找到更有可能是受体的罪魁祸首，博士安舒曼达斯(Anshuman Das)在进行这项研究时是柠檬实验室的博士后，现在是杜克大学的博士后。他利用CRISPR-Cas9基因编辑功能，敲除了培养细胞中约2万个基因，找出哪些人类基因对病毒入侵至关重要。他们确定了五个特定的基因，所有这些基因都是病毒所需要的。事实上，这些基因编码使神经节苷脂合成成为可能的酶或转运蛋白。(转运蛋白是通过细胞内部通道运输化学物质的分子。)

神经节苷脂是一种含糖的脂肪酸分子。神经酰胺葡萄糖基转移酶产生神经节苷脂。UGCG基因编码这种酶。

Lemon说：“UGCG是使用CRISPR-Cas9点亮我们屏幕的五个基因的罪魁祸首。”

然后，研究人员消除了UGCG，从而防止HAV感染。他们还用神经酰胺葡萄糖基转移酶的化学抑制剂治疗肝细胞，以预防eHAV和nHAV感染。

然后，研究人员将合成的HAV RNA直接注射到细胞中，发现病毒RNA复制良好，表明神经节苷脂是病毒进入细胞所必需的，但不需要神经节苷脂来复制其基因组或新的病毒颗粒一次。它进入细胞。

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