寻找耐药肺癌的方法

佐治亚州奥古斯塔(2019年9月20日)——化疗的一种重要方式是诱导癌细胞自杀，科学家发现了肺癌可以避免死亡的最常见方式。

佐治亚大学医学院和奥古斯塔大学佐治亚癌症中心的科学家发现，第一步似乎是肺癌细胞表达高水平的TIMP-1分子，这通常被认为是一种肿瘤抑制剂，但高水平与患者预后不良有关。

然后，TIMP-1增加免疫系统调节因子IL-6的表达，这与抗癌化疗有关。

面对化疗，两人的水平都进一步提高。化疗是非小细胞肺癌的常用治疗方法。

癌症生物学家Mumtaz Rojiani博士说，化疗耐药性是这类肺癌的一个大问题，尤其是当癌症复发时，它也更具攻击性。

为了了解TIMP-1的功能，罗佳妮和她的同事们首先讨论了TIMP-1是否使癌细胞具有了从本质上吐出化疗药物的超强能力。尽管他们在人类肺癌细胞研究中没有发现这种现象的证据，但他们确实看到了白细胞介素-6水平的增加。

IL-6是一种糖衣蛋白，可以上调和下调炎症反应。在某些癌症中，白细胞介素-6实际上被证明可以调节TIMP-1(而不是相反)。

然而，至少在肺癌中，科学家发现TIMP-1率先避免了细胞自杀，这是细胞功能异常时应该发生的自然过程。

“至少在肺癌中，我们表明TIMP-1正在控制白细胞介素-6，”该研究的相应作者蒙塔兹罗佳尼说。

“我们首次证明，如果TIMP-1上升，白细胞介素-6上升，如果TIMP-1下降，白细胞介素-6下降……我们用许多不同的方式展示了这一点，”他说。Amyn Rojiani，MCG病理系主任，该研究的合著者。

他们的工作表明，这种破坏性二重奏的水平可能是更有价值的患者预后指标，也是改善预后的重要新目标。

在他们的研究中，他们研究了人类非小细胞肺癌细胞和TIMP-1敲除的相同细胞，然后使用了两种一线化疗药物吉西他滨和顺铂，发现白细胞介素-6的产生减少，细胞死亡。蒙塔兹罗佳尼说，它对缺乏TIMP-1的细胞中的药物有反应。

“我们给了两种化疗药物。当我们观察这些药物的作用时，我们发现TIMP-1正在影响细胞系的凋亡。当我们击倒TIMP-1时，即使这些药物存在，我们发现更多的细胞凋亡。”蒙塔兹罗佳尼."因此，我们知道TIMP-1影响细胞凋亡."

她说，当他们加入TIMP-1时，他们发现白细胞介素-6增加，细胞存活率提高。事实上，当他们给予更多的白细胞介素-6时，细胞死亡也会减少，但只有TIMP-1会增加白细胞介素-6，只有带有抗体的TIMP-1会降低白细胞介素-6的水平。

蒙塔兹罗佳尼说，当他们再次观察存活的癌细胞时，他们的耐药性甚至高于其来源的细胞，他们的TIMP-1和白细胞介素-6水平更高。

Amyn Rojiani说：“你开发的化学抗性克隆的水平高于原始癌细胞。”

为了确保白细胞介素-6在这一高水平上的功能，他们着眼于白细胞介素-6信号通路的下游(包括STAT3，一种基因活性的调节剂)。众所周知，STAT3参与控制细胞生长和分裂、运动和凋亡，所有这些都与癌症有关。由于IL-6水平高，他们观察到STAT3进入细胞核，这意味着它也被激活。

为了看看他们在人类肺癌细胞系中鉴定的促瘤协同作用是否也发生在患者身上，他们求助于美国国家癌症研究所编制的癌症基因组图谱数据库，其中包括来自各种患者的样本和MCG基因组测序的博士后研究员。这项研究的第一作者肖伟博士说，预后包括化疗耐药性和死亡。

他们发现，TIMP-1和白细胞介素-6水平低的非小细胞肺癌患者生存率更高，这两个基因通常一起增加。同样，只有白细胞介素-6的增加对生存率的影响小于TIMP-1的增加。然而，他们发现，当使用TIMP-1代替单独的TIMP-1时，患者的存活率将大大降低。蒙塔兹罗佳尼说：“两个基因的签名变得非常重要。”

下一步包括准确检查STAT3在这种情况下如何帮助减少细胞凋亡。他们已经想知道是否有某种前馈机制，这意味着主动STAT3要做的另一件事是激活更多的TIMP-1。

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