2022年1月5日整理发布：费城，2022 年 1 月 4 日 —编码表面抗原 CD22 的信使 RNA 的异常剪接导致该蛋白在小儿 B 淋巴细胞白血病 (B-ALL) 中下调，使恶性细胞对 CD22 定向免疫疗法的效果产生抗药性，根据一项研究费城儿童医院 (CHOP) 研究人员的最新研究。这些发现可以让肿瘤学家筛选新患者，看看他们的白血病细胞是否含有选择性剪接的 CD22 mRNA 变体，这可以揭示哪些患者可能对抗 CD22 疗法没有反应并且需要替代治疗计划。该研究发表在美国癌症研究协会的期刊《血液癌症发现》上。
“癌细胞通常通过所谓的抗原逃逸来逃避免疫治疗，免疫系统不再能看到癌细胞的目标，即使后者被修改以最大限度地发挥效力，”共同资深作者Andrei Thomas-Tikhonenko博士说。 ，CHOP 癌症病理生物学系主任，宾夕法尼亚大学医学院病理学和检验医学教授。“随着越来越多的这些尖端方法成为一线疗法，在诊断时识别出随着时间的推移可能没有反应或产生耐药性的癌症患者至关重要。实现这一目标的一种方法是密切关注异常 RNA 剪接事件，就像我们的研究中描述的那样。”
使用患者自身的免疫系统杀死癌细胞的过继免疫疗法是 B-ALL 治疗的一个突破。特别有效的是基于嵌合抗原受体 (CAR) 的疗法，例如 tisagenlecleucel 和 axicabtagene ciloleucel。这些疗法针对 CD19，这是一种在 B 细胞表面大量发现的蛋白质。然而，尽管这些治疗取得了成功，但由于 CD19 从细胞表面消失，近半数接受抗 CD19 CAR T 细胞免疫疗法治疗的 B-ALL 患者会复发。
作为最后的手段，这些患者通常接受针对 CD22 的免疫疗法治疗，CD22 是另一种正常和恶性 B 细胞特有的表面蛋白。这些 CD22 导向的免疫疗法，例如抗体药物偶联物 inotuzumab ozogamicin，也越来越多地被用作治疗 B-ALL 的一线疗法。然而，相当一部分接受 inotuzumab 或抗 CD22 CAR T 细胞治疗的患者也会随着时间的推移复发。与 CD19 一样，靶抗原的丢失似乎起着重要作用，但导致 CD22 消失的机制仍知之甚少。
研究人员知道尽管 CD22 mRNA 持续产生，但 CD22 蛋白仍会减少，因此研究人员怀疑可能是选择性剪接事件在起作用，就像 CD19 阴性复发的情况一样。选择性剪接允许基因通过在不同点切割 RNA 序列并包括或跳过不同的外显子(RNA 的编码部分)来编码多种蛋白质。尽管早期的研究表明 CD22 经历了选择性剪接，但这些 CD22 同种型在免疫治疗中的作用尚未得到表征。
使用 RNA 测序，前 CHOP 儿科血液肿瘤学研究员 Sisi Zheng 医学博士和她的同事通过比较 200 多个 B-ALL 样本的数据与多个健康骨骼的数据，确定了 B-ALL 中普遍存在的 CD22 转录本中的剪接变异骨髓捐献者。他们在 B-ALL 样本中发现了许多剪接变异，包括一种涉及跳过CD22外显子 5 和 6的新型同种型，以及涉及跳过外显子 2 的几种变体。
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