研究揭示了线粒体如何报告压力

LMU 研究人员发现了蛋白质 DELE1 检测细胞器压力的机制。这为治疗神经退行性疾病提供了一种可能的新方法。

长期以来，研究人员一直认为线粒体功能障碍、细胞内部的小细胞器与衰老过程和与年龄相关的疾病(如阿尔茨海默病)之间存在联系。“许多此类疾病无法治愈——部分原因是我们还不了解基本机制，”来自 LMU 慕尼黑基因中心的Lucas Jae 教授说。

通常，线粒体功能障碍是由各种形式的压力触发的——这是众所周知的。压力可以来自细胞，也可以来自线粒体本身，例如通过细胞呼吸过程中发生的活性氧。尽管它们有自己的基因组，但线粒体无法独立应对压力。“这意味着必须将干扰报告给细胞的其他部分，”慕尼黑基因中心的Evelyn Fessler 博士解释说。

在Nature Communications中，Fessler 和 Jae 与 Luisa Krumwiede 一起描述了一种机制，即人类中的一种特殊蛋白质 DELE1 在被输入线粒体时检测到各种压力并将它们报告给细胞。这可能导致不同的反应，例如修复或诱导细胞死亡。

已知分子，未知机制

两年前，Jae 的团队探讨了线粒体压力如何实际报告给细胞的问题。研究人员发现了一个由 OMA1、DELE1 和 HRI 蛋白组成的新信号通路，负责处理这些任务。“所以我们知道哪些因素可以识别线粒体压力，但我们不了解关键方面，”Jae 回忆道。“DELE1 信号是如何从线粒体进入细胞质的?DELE1 作为一种单独的蛋白质如何检测多种不同类型的压力?”

现在研究人员已经找到了答案。DELE1不断输入线粒体并被蛋白酶加工。在线粒体深处，DELE1 随后迅速降解。因此，有分子不断通过线粒体的外膜和内膜进入。

线粒体压力导致这个导入过程失败。新的 DELE1 分子在进入线粒体的途中被阻止，并且根据干扰的来源，要么被 OMA1 切割，要么在细胞器外保持未切割。在任何情况下，具有信号传导作用的 DELE1 蛋白部分在胞质溶胶中是暴露的。“所有不同类型的压力都会导致 DELE1 的导入和处理所涉及的子步骤之一停止，”Jae 总结道。这就是检测线粒体压力的方式。

DELE1 还识别线粒体酶 PITRM1 和 MPP 的功能障碍。在神经退行性疾病中，这些酶发生突变。“特别是与此类缺陷相关，我们观察到 DELE1 检测问题并通知细胞对于细胞存活很重要，”Jae 指出。

接下来发生什么?“现在我们了解了机制，我们可以调查许多不同的情况，”Fessler 报告说。研究人员希望了解如何决定细胞是由于应激反应进入修复阶段还是进入程序性细胞死亡，否则会带来危险。他们还希望能够调节信号通路，使其在线粒体应激时有利于细胞存活：一种治疗神经退行性疾病的可能方法。

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