根据美国布法罗大学的 Daesung Shin 及其同事于 7 月 5 日在开放获取期刊PLOS Biology上发表的一项新研究，Krabbe 病的基因缺陷直接导致神经元退化，与其对其他细胞类型的影响无关。这一发现代表了突变基因的一种新的作用机制，更准确地描绘了可能有助于治疗开发的疾病过程。
Krabbe 病是一种罕见的常染色体隐性遗传神经退行性疾病，由半乳糖神经酰胺酶 (GALC) 基因突变引起。GALC 是一种在溶酶体中具有活性的酶，它的缺失会导致脂质精神素的积累。精神素在大脑和其他部位的积累会引发细胞膜的不稳定、退化和细胞死亡。神经周围髓鞘绝缘的丧失是 Krabbe 病的一个主要病理特征，而产生髓鞘的少突胶质细胞自然被认为是疾病过程的驱动因素，而神经元退化是这种髓鞘丧失的次要后果。
其他更近期的证据表明，神经元可能独立受到影响，但该假设难以检验，因为 GALC 在大脑中普遍表达，并且其与疾病相关的损失发生在所有细胞类型中。为了克服这一障碍，作者创建了一个小鼠模型，其中 GALC 表达仅在神经元中被敲除，在其他地方保留正常基因的活性。
他们发现，精神素在神经元中积累，导致溶酶体形状异常、轴突肿胀和神经元死亡增加，以及神经炎症以及小鼠运动能力和协调能力的缺陷。虽然少突胶质细胞没有损失，但神经元 GALC 表达的缺乏确实导致髓鞘形成减少，可能是由于积累的精神素对髓鞘的毒性作用。
“我们的结果首次表明，半乳糖神经酰胺酶的神经元表达对于维持和保护神经元功能至关重要，与其对产生髓鞘的少突胶质细胞的影响无关，”Shin 说。“这些结果表明，神经元中这种酶的缺乏可能直接导致 Krabbe 病的发病机制，并且该疾病的治疗可能需要解决神经元中半乳糖神经酰胺酶缺乏表达的问题，才能完全有效。”
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