南安普顿大学的研究人员对抗击癌症所需的抗体的关键特性获得了前所未有的新见解。发表在《科学免疫学》上的这项跨学科研究揭示了改变抗体的灵活性如何刺激更强的免疫反应。
这些发现使南安普顿团队能够设计抗体来激活免疫细胞上的重要受体，以“激发它们”并提供更强大的抗癌作用。
科学家们相信他们的发现可以为改进针对癌症和其他自身免疫性疾病的抗体药物铺平道路。
在这项研究中，研究小组研究了靶向 CD40 受体的抗体药物用于癌症治疗。由于缺乏对如何将受体刺激到正确水平的理解，临床开发受到了阻碍。问题是，如果抗体过于活跃，它们会变得有毒。
先前的南安普顿研究表明，一种称为 IgG2 的特定类型的抗体非常适合作为药物干预的模板，因为它比其他抗体类型更活跃。但是，它更活跃的原因尚未确定。
然而，已知的是抗体臂之间的结构，即所谓的铰链，会随着时间而变化。
带有二硫键(黄色)的刚性铰链使两个抗体臂保持受限，从而导致更强的受体活性。学分：南安普顿大学
这项最新研究利用了铰链的这一特性并解释了它的工作原理：研究人员将此过程称为“二硫键转换”。
在他们的研究中，南安普顿团队分析了修饰铰链的效果，并结合使用生物活性测定、结构生物学和计算化学来研究二硫键转换如何改变抗体结构和活性。
南安普顿大学结构生物学副教授 Ivo Tews 博士说：“我们的方法是使用 X 射线晶体学方法从原子细节分析抗体的结构。虽然得到的图片非常准确，缺少关于他们如何移动“手臂”的信息，我们需要溶液中抗体的图像，为此我们使用了一种称为 SAXS 的 X 射线散射方法。然后我们使用数学模型和化学计算方法进行分析数据，使用南安普顿高性能计算集群 IRIDIS。”
通过对铰链的详细研究，该团队揭示了更紧凑、更刚性的抗体比其柔性抗体更活跃。
南安普顿大学癌症免疫学中心的 Mark Cragg 教授说：“这项研究为我们提供了有关如何设计抗体以提供更好的免疫反应的新信息。我们建议更刚性的抗体能够使受体结合在细胞表面更紧密地结合在一起，促进受体聚集和更强的活性信号传导。这意味着通过修改铰链，我们现在可以以更可预测的方式产生或多或少的活性抗体。
“令人兴奋的是，我们的研究结果可能具有更广泛的意义，因为它可能提供一种高度可控且易于处理的方法，用于开发用于未来免疫刺激抗体药物 临床使用的抗体。”
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