麻省理工学院Picower学习与记忆研究所的研究人员进行的一项新研究提供了来自小鼠模型和死后人体组织的证据，证明阿尔茨海默病中出现的两个问题之间存在直接联系：神经元DNA中双链断裂(DSBs)的积累和大脑免疫细胞小胶质细胞的炎症行为。
一个关键的新发现是神经元主动触发对其基因组损伤的炎症反应。目前尚不清楚神经元在阿尔茨海默病中向大脑的免疫系统发出信号，该研究的主要作者Gwyneth Welch说，他是前麻省理工学院脑与认知科学研究生，在资深作者李惠蔡的实验室。
“这是神经科学中的一个新概念：神经元可以激活炎症活动以响应DNA损伤的想法，”韦尔奇说。一般的想法是，神经元与小胶质细胞在年龄相关的神经炎症方面具有更被动的关系。
相反，Welch，Tsai和合著者在《科学进展》杂志上报道的是，应对不断增加的DSB的神经元经历了一些阶段，首先试图修复它们断裂的DNA，然后，当它显然失败时，通过分子信号发送到小胶质细胞，小胶质细胞的反应是采取更具炎症性的状态。在科学家中断免疫信号传导的实验中，他们阻止了小胶质细胞进入这种状态并降解神经回路连接或突触。
十多年来，蔡氏实验室的成员一直在阿尔茨海默氏症的背景下研究DSB。蔡说，新发现增加了人们对它们在阿尔茨海默氏症中的作用的新兴理解。
“我们对了解神经元中的DNA断裂有着长期的兴趣，”皮考尔神经科学教授，麻省理工学院衰老大脑计划的创始人蔡说。“我们之前已经证明，DNA双链断裂对于诱导神经元中活动调节的基因表达是必要的，但我们也观察到在神经早期阶段神经元中发生了严重的DNA损伤。
“我们现在知道DNA受损的神经元在引发小胶质细胞和星形胶质细胞的免疫反应方面起着积极的作用，”Tsai说。“这是由NFkappaB转录因子的激活介导的。此外，我们鉴定了受损神经元分泌的两种细胞因子，以招募小胶质细胞并引发小胶质细胞反应。重要的是，我们表明NFkappaB的抑制挽救了神经退行性变中的突触丢失，进一步阐明了神经免疫反应对突触完整性和认知功能的影响。
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