Jeroen Bakkers (Hubrecht Institute/UMC Utrecht) 和 Toon van Veen (UMC Utrecht) 的研究小组报告了心脏病致心律失常性心肌病 (ACM) 的第一个患者特异性模型。他们能够通过在斑马鱼中引入一种称为受磷蛋白 (PLN) p.Arg14del 的基因突变来模拟这种疾病的人类形式。可以使用药物 istaroxime 恢复由突变引起的细胞变化。最终,该发现于 12 月 9 日发表在Nature Communications上,可能有助于了解 PLN 突变的分子机制以及缓解患者 ACM 症状的方法。
致心律失常性心肌病 (ACM) 是一种心脏病,会导致心脏外层堆积一层脂肪,取代健康的心肌。由于心脏无法有效收缩,这会导致心律发生变化并最终导致心力衰竭。已知一种称为受磷蛋白 (PLN) p.Arg14del 的特定基因突变会导致人类 ACM。鉴于已经确定了 1000 多人携带这种突变,因此它在荷兰非常普遍。然而,导致疾病的过程尚不清楚,目前缺乏治疗。
斑马鱼模型
研究人员能够在斑马鱼中重现 ACM 的人类形式。他们在鱼身上诱导了 PLN 突变,这导致它们在心脏中表现出与在 ACM 患者中观察到的相同结构变化,包括心脏中脂肪的积累。在这些结构变化发生之前,研究人员观察到钙水平和动作电位持续时间 (APD) 的调节在鱼的心脏细胞中受到影响。
拯救细胞功能障碍
“一旦我们知道我们可以通过在斑马鱼中引入 PLN 突变来模拟 ACM,我们就需要一种方法来挽救心脏中发生的随之而来的细胞变化,”Nature Communications上该出版物的共同第一作者 Sarah Kamel解释道。她和她在 Toon van Veen 小组的同事用 istaroxime(一种目前正在研究用于治疗急性心力衰竭的药物)处理鱼,并发现它可以成功恢复受影响心脏细胞中的钙水平和 APD。“通过使用这种药物,我们能够恢复由 PLN 突变引起的心脏某些细胞变化,”Kamel 说。
第一个患者特定模型
由于以前的动物研究无法概括心脏中脂肪的积累,因此这种斑马鱼模型提供了第一个特定于患者的 ACM 模型。该模型可以进一步阐明 PLN p.Arg14del 突变的潜在疾病机制。“如果我们更好地了解疾病机制,我们就可以进一步确定该过程中的关键参与者,并有望找到解决该机制某些方面的疗法。最终,这有望有助于缓解甚至消除患者的 ACM 症状,”说Lotte Koopman,该出版物的另一位共同第一作者。
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