发表在《循环研究》(Circulation Research) 上的一项新研究提供了关于 NOTCH1 基因突变如何导致心肌细胞异常分化和增殖并导致心室发育不全和人类先天性心脏缺陷中发现的其他结构异常的新见解。
2005 年，儿科心脏病专家兼全国儿童医院心血管研究中心主任 Vidu Garg 医学博士是《自然》杂志上一篇文章的主要作者，该文章首次描述了 NOTCH1 突变与先天性心脏病之间的联系。自那篇文章发表以来，NOTCH1 的突变与多种类型的先天性心脏缺陷有关，包括左心室发育不全的左心发育不全综合征。
尽管 NOTCH 信号对哺乳动物的心脏发育至关重要，但尚不清楚 NOTCH1 基因如何在发育过程中调节人类心脏细胞的分化和增殖。此外，Garg 博士说，导致心室发育不全 的分子机制尚不清楚。
“在最近的这项研究中，我们使用人类细胞研究了 NOTCH1 的缺失实际上是如何导致心脏异常发育的，”全国儿童医院心血管研究中心的首席研究员 Mingtao Zhao 博士说。
Zhao 博士及其同事使用 CRISPR/Cas9 基因编辑来删除人类诱导多能干细胞 (iPSC) 中的 NOTCH1，然后将这些细胞分化为心肌细胞。研究小组通过单细胞 RNA 测序分析了处于关键发育阶段的分化细胞的转录动力学。
他们发现 NOTCH1 中断会阻止人心室样心肌细胞分化，但会促进心房样心肌细胞的产生。此外，NOTCH1 缺陷导致早期心肌细胞增殖缺陷，可能是通过下调参与细胞周期进程和有丝分裂的通路。
单细胞转录组学分析显示，NOTCH1 破坏促进了一些心脏祖细胞类型从心脏中胚层(即心外膜和第二心野祖细胞)的分化，但抑制了另一种细胞类型(即第一心野祖细胞)的分化。
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