20年的研究可能会颠覆长期以来关于染色体和癌症的理论

约翰霍普金斯大学医学科学家表示，他们对 200 多名因端粒异常短或染色体末端重复 DNA 序列缩短而导致早衰综合症的人进行了 20 年的研究，可能会颠覆长期以来的科学教条，并解决关于如何和短端粒是否会增加癌症风险。

该研究有可能指导短端粒综合征患者的治疗和癌症筛查，发表在 4 月 10 日的Cancer Cell杂志上。

几十年来，一些对动物模型和细胞的研究已经将极短端粒的存在与染色体的不稳定性联系起来，染色体是容纳基因的 X 形结构。这种不稳定性是癌细胞的共同特征。

这项新研究表明，染色体不稳定可能不是患有短端粒综合征的人患某些类型实体癌的风险较小但风险增加的原因。相反，研究人员表示，这些患者的癌症易感性可能与衰老、死亡或过早消失的免疫系统细胞有关。

“这项研究强调了随着年龄的增长，免疫系统在监测我们的癌症细胞方面的重要性，”约翰霍普金斯 Kimmel 癌症中心肿瘤学教授兼端粒中心主任、遗传医学教授Mary Armanios医学博士说，分子生物学和遗传学，以及约翰霍普金斯大学医学院的病理学。

端粒会随着年龄自然缩短。端粒被高度截短的人——处于或低于人类端粒长度的第 10 个百分位数——具有一些过早衰老的特征。例如，他们的头发在年轻时就变白了，并且比大多数人更早出现肺纤维化或肺部疤痕。

虽然短端粒综合征相对罕见，但据估计，患有最常见类型肺纤维化的人中约有 50% 的端粒较短。

在这项新研究中，Armanios 和儿科肿瘤学家Kristen Schratz 医学博士跟踪了 2003 年至 2022 年间在约翰霍普金斯医院和其他医院就诊和诊断的约 226 名短端粒综合征患者。超过一半的参与者是男性，到研究结束时他们的中位年龄为 50 岁。

在过去的二十年里，该组中有 35 人 (15%) 患上了癌症，几乎所有的人都是在成年时被发现的。21 人患有血癌，要么是骨髓增生异常综合征，要么是急性髓性白血病，这两种疾病长期以来都与短端粒综合征有关。

在这 35 人中，有 14 人患上了 16 种实体瘤，其中 14 种是鳞状细胞癌，包括口腔、肛门和皮肤的癌症，这些癌症也可能发生在免疫系统受到抑制的人群中。这些癌症中有一半是早期诊断出来的，并通过手术切除了。

Armanios 说：“如果短端粒导致基因组不稳定，癌症的数量低于预期，而且这些癌症类型不是您预期的患有模拟早衰综合症的人的癌症类型。”

此外，大多数患实体瘤的患者(14 人中有 13 人)是男性，端粒较短的男性易患这些肿瘤的分子原因值得进一步研究，Armanios 说。

在 20 年的时间里，人口统计数据表明，参与研究的 226 人应该经历过大约 19 例最常见的致命癌症，这些癌症主要与衰老有关，包括肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌和子宫癌。

研究人员对八种鳞状细胞癌的全基因组进行了测序以寻找染色体不稳定性，并发现没有任何染色体部分与其他染色体融合或交换，这是染色体不稳定性的主要标志。“事实上，与在没有短端粒综合征的人群中出现的类似鳞状癌相比，这些癌症似乎具有更少的染色体不稳定性，”Armanios 说。

更仔细地观察 14 名鳞状癌患者的免疫系统，发现 12 名患者的 T 细胞水平比人类的中值范围低几个标准差。

在一组相关的实验中，研究人员对一组小鼠进行了基因改造，端粒较短，他们发现抗癌免疫细胞的数量很少，与端粒较短的人的水平相似。端粒短的小鼠无法长期抵抗植入的癌症，也无法有效地将 T 细胞募集到肿瘤部位。

Armanios 说：“我们的数据表明，端粒短的人患大多数癌症的几率可能较低，而某些癌症只出现在一小部分。”他补充说，短端粒可能不会破坏人们基因组的稳定性，但在极少数情况下会影响 T -细胞扩大和维持记忆以长期抗癌。

Armanios 说，这些发现将帮助医生针对端粒短的高危人群进行癌症筛查，并避免让他们接触过量的免疫抑制药物，这些药物已知会增加感染风险。

除了 Armanios 和 Schratz 之外，其他为这项研究做出贡献的研究人员还有圣裘德儿童研究医院的 Diane Flasch、Wentao Yang 和 Jinghui Zhang;宾夕法尼亚大学的 Robert Vonderheide;以及来自约翰霍普金斯大学的 Christine Atik、Zoe Cosner、Amanda Blackford、Dustin Gable、Paz Vellanki、Zhimin Xiang、Valeriya Gaysinskaya 和 Lisa Rooper。

研究经费由国立卫生研究院 (R01CA225027、R01HL119476、P30CA006973、T32GM007309、T32CA009071、F32HL142207、R01CA229803)、加里·威廉姆斯基金会、S&R 基金会、英联邦基金会、戈德瑞工业公司、Harrington 家族、ASH 学者奖提供、Dresner 基金会和 Turock 学者基金。

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