EPFL 研究人员利用深度学习生成的“指纹”来表征数百万个蛋白质片段，从而创造出新型蛋白质结合剂，可以无缝附着在重要目标上，包括SARS-CoV-2的刺突蛋白。
2019 年，由布鲁诺·科雷亚 (Bruno Correia) 领导的工程学院和生命科学学院蛋白质设计与免疫工程联合实验室 (LPDI) 的科学家团队开发了 MaSIF，这是一种基于机器学习的技术，可快速检查数百万个蛋白质表面，研究它们的结构和功能。他们的最终目标是使用计算设计通过基于表面化学和几何“指纹”识别最佳分子配对来促进蛋白质相互作用。
快进四年，研究人员已经实现了他们的目标。在《自然》杂志上发表的一篇论文中，他们揭示了一种称为结合物的新型蛋白质的产生，这种蛋白质专门设计用于与四种具有治疗意义的蛋白质靶点相互作用，包括 SARS-CoV-2 刺突蛋白。
设计完美的分子匹配
蛋白质之间的物理相互作用会影响从细胞信号传导和生长到免疫反应的任何事物，因此控制蛋白质-蛋白质相互作用的能力对生物学和生物技术领域非常重要。虽然教科书中对蛋白质结合的描述可能看起来像拼图一样简单，但实际情况更为复杂：蛋白质表面差异很大且是动态的，因此很难预测结合事件将如何发生以及发生在何处。
“拼图是二维的，但对于蛋白质表面，我们正在研究多个维度：化学成分，例如正电荷与负电荷相互作用;形状互补性、曲率等，”LPDI 博士解释道。学生和合著者 Anthony Marchand。
“自然界中所有结合的想法都是互补的——例如，正电荷与负电荷结合——一直是该领域的一个长期想法，我们在我们的计算框架中捕捉到了这一点。”
为了设计新型蛋白质结合剂，研究人员使用 MaSIF 创建蛋白质表面“指纹”，然后从片段数据库中确定关键蛋白质靶位点的互补表面。然后，他们将这些片段以数字方式移植到更大的蛋白质支架上，并选择了预计与目标相互作用最佳的结合物。在实验室中合成和测试这些选定的粘合剂后，研究人员能够证实计算产生的假设。
“事实上，我们能够在短短几个月内设计出新颖的、位点特异性的蛋白质结合剂，这使得这种方法对于治疗学非常有趣。它不仅仅是一种工具：它还是一种管道，”Marchand 说。
'直接从电脑'
当 COVID 大流行来袭时，研究人员正在为三个主要的癌症免疫治疗目标开发蛋白质结合剂，因此他们将 SARS-CoV-2 刺突蛋白添加到他们的列表中。使用他们的方法，他们生产的四种结合剂对他们的目标表现出极好的亲和力。
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