研究人员确定骨髓恶性肿瘤的潜在靶点

费城儿童医院 (CHOP) 的研究人员发现了一种分子，该分子在骨髓恶性肿瘤的翻译后修饰和激活中发挥作用，使其成为潜在的治疗靶点。研究结果今天发表在《临床研究杂志》上。

一组称为 RAS 蛋白的蛋白质控制信号通路，这些通路调节正常细胞生长的几个重要方面，当失调时，恶性转化。RAS 通路上的蛋白质突变是癌症中最普遍的致癌驱动因素之一，因此研究人员一直对靶向该通路以破坏癌细胞的生长感兴趣。KRAS 和 NRAS 基因的突变经常在骨髓疾病 (15%–60%) 中发现，包括急性髓性白血病(AML) 和慢性粒单核细胞白血病 (CMML)。

RAS 蛋白仅在与细胞膜结合时才传播信号;当脂肪分子(称为脂质)被添加到 RAS 蛋白中时，就会发生这种情况，从而使其能够跨细胞膜运输。跨膜运输的周期非常快，每 10 到 20 分钟发生一次。CHOP 团队决定通过确定促进这一过程的目标来探索抑制这种膜运输的潜力。

在这样做的过程中，研究人员发现一种名为 RAB27B 的酶有助于将脂质添加到 NRAS 并将 NRAS 运输到质膜，这是激活所必需的。通过蛋白质组学研究，研究人员发现 RAB27B 在 CBL 或 JAK2 突变的骨髓恶性肿瘤中上调，并且其表达与AML 的不良预后相关。

此外，研究人员发现 RAB27B 耗竭抑制了 CBL 缺陷或 NRAS 突变细胞系的生长。他们还发现小鼠模型中的 Rab27b 缺陷显着降低了体内 CMML 的发育。重要的是，他们观察到原发性人类 AML 中 RAB27B 的耗竭抑制了致癌 NRAS 信号传导和白血病生长。研究人员进一步揭示了 RAB27B 表达与 AML 对 MEK 抑制剂的敏感性之间的显着相关性，MEK 抑制剂靶向 RAS 通路上的突变。

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