新方法可以发现乳酸转运蛋白的特异性抑制剂

奥地利科学院分子医学研究中心 CeMM Giulio Superti-Furga 实验室的科学家们开发了一种新方法，可以发现与癌症和其他疾病领域相关的乳酸转运蛋白的特异性抑制剂。检测系统中鉴定出的化合物可以为癌症治疗提供新的起点。该研究现已发表在《细胞化学生物学》上。

转运蛋白，包括最大的一类溶质载体 (SLC) 家族，是主要位于细胞膜上的蛋白质，负责细胞内氨基酸、糖和核苷酸等营养物质的供应和去除。它们是细胞代谢的关键参与者，在健康和疾病中发挥着重要作用。尽管它们具有重要的生理作用，并且被认为是有吸引力的治疗靶点，但大多数 SLC 尚未得到充分的药理学研究。这正是奥地利科学院分子医学研究中心科学主任、维也纳医科大学教授 Giulio Superti-Furga 的研究小组中众多科学家正在研究的课题。

乳酸是糖酵解的最终产物，主要被称为代谢废物，但它也可用作能源。事实上，研究表明，在许多组织中，高度糖酵解的细胞会分泌乳酸，然后被邻近细胞用作能量来源。例如，在骨骼肌、大脑、睾丸和肿瘤微环境 (TME) 中都观察到了这一点。乳酸主要由 SLC16 家族成员跨膜转运。研究特别将四种关键的乳酸转运蛋白归因于 SLC16A1 (MCT1) 和 SLC16A3 (MCT4) 基因的核心作用。朱利奥·苏佩尔蒂·弗加解释说，“一个多世纪以来，我们都知道肿瘤细胞往往是高度糖酵解的，并且肿瘤内的乳酸浓度可以达到极限水平。但直到最近，我们才开始了解其后果。例如，高乳酸水平有助于抑制肿瘤内的免疫细胞，或产生治疗耐药性。乳酸转运蛋白在其中发挥着关键作用，尤其是 SLC16A1 和 SLC16A3，它们被称为主要的乳酸进口商和主要的乳酸转运蛋白。乳酸输出蛋白。这两种转运蛋白都被认为是有前途的药物靶标。”

该研究的第一作者、Superti-Furga 实验室的博士生 Vojtech Dvorak 补充道：“开发针对 SLC 的新药物的主要障碍之一是细胞中存在的几种转运蛋白之间频繁的功能冗余。这使得很难隔离潜在候选药物对单个转运蛋白的影响，从而确定选择性。在我们之前的一个项目中，我们发现几种细胞模型中存在 SLC16A1 和 SLC16A3 之间的合成致死性。这意味着细胞通常具有两种转运蛋白，并且当其中一种被药物或基因抑制时如果其中一个丢失，另一个转运蛋白可以补偿。但是，例如，如果 SLC16A1 基因丢失，则细胞的生存将依赖于 SLC16A3(反之亦然)。我们意识到，通过创建几种依赖于任一不同乳酸转运蛋白的细胞系，我们可以利用它们来寻找高度选择性的药物。”

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