出血性疾病A型血友病由五千分之一的男性遗传，是由X染色体上的基因编码的凝血因子VIII缺乏或功能障碍引起的。凝血因子主要在肝脏充满血管的细胞内合成。
自发性和危及生命的出血事件，包括关节出血，是该疾病的标志。尽管目前通过定期输注FVIII蛋白来替代缺失的凝血因子进行治疗，但这并不能预防关节疾病或降低死亡率。
对这种出血性疾病患者进行基因治疗的目标是通过一次性注射将因子VIII的蓝图包装到病毒载体中，使身体能够长期合成因子VIII。
早期尝试使用腺相关病毒载体(AAV)将VIII因子基因引入A型血友病患者，尽管最初取得了成功，但随着时间的推移，VIII因子表达有所下降，这削弱了基因治疗为A型血友病患者提供持续解决方案的希望。血友病A.
尽管早期试验结果不佳，费城儿童医院(CHOP)的科学家及其来自哈佛医学院、澳大利亚悉尼大学、匹兹堡大学、宾夕法尼亚州立大学好时医疗中心、俄勒冈健康与科学大学和SparkTherapeutics的合作者仍坚持不懈，假设诱导肝脏中因子VIII表达的预防性基因治疗可以产生安全且持久的凝血因子水平，足以治疗A型血友病患者。
他们的研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上，这是第一个在基因治疗后的A型血友病患者中实现因子VIII稳定表达的研究结果。在题为“AAV基因转移后血友病A的多年因子VIII表达”的文章中，作者报告了一项1/2期多中心国际试验(NCT03003533和NCT03432520)的结果，该试验测试了基因治疗制剂的安全性和初步疗效、SPK-8011，以及18名A型血友病男性中因子VIII表达的持久性。
SPK-8011是一种新型重组AAV载体，包含肝脏特异性、截短的运甲状腺素蛋白增强子和启动子，用于改造人肝细胞中因子VIII的表达。研究人员给18名年龄在18岁至52岁之间患有先天性血友病A的男性注射了SPK-8011，其基线因子VIII活性比正常值至少低2%，没有因子VIII抑制性抗体的历史，并且滴度为五分之一或针对载体外部保护壳(衣壳)的中和抗体较少。
研究人员根据试验参与者接受的剂量将他们分为四组。最低剂量是每公斤体重五千亿个载体基因组。该试验对患者进行了四年的跟踪，以测量因子VIII的表达、安全性和初步疗效。
一些参与者还接受了糖皮质激素和实验性基因治疗，以预防或治疗衣壳的免疫反应。先前的研究表明，一些患者对AAV衣壳产生免疫反应，导致免疫系统消除载体，从而减少因子VIII持续表达的机会。
作者报告说，这18名患者没有出现重大安全问题。十六名参与者在参与试验期间表达了因子VIII。对16名参与者中的12名进行了两年多的随访，结果显示VIII因子活性没有随时间的推移而减少。总体而言，参与者的出血次数减少了91.5%。
然而，18名参与者中有两人在载体施用后一年内失去了表达。这可能是由于对AAV载体的免疫反应，这表明类固醇并不能普遍防止表达缺失。
George说：“这些数据支持我们的假设，即肝脏定向AAV基因治疗是长期治疗A型血友病的可行方法。”“未来的研究将旨在进一步改进这项工作，以便在所有血友病A患者中安全地达到持续、稳定和可预测的因子VIII水平。”
该试验由SparkTherapeutics和美国国立卫生研究院资助。
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