Janus 激酶 2 (JAK2) 蛋白介导多种细胞因子受体的信号传导，调节造血和免疫反应。人类 JAK2 的体细胞突变导致组成型激活和细胞因子依赖性信号传导，是从骨髓增生性肿瘤 (MPN) 到急性白血病和淋巴瘤等多种血液恶性肿瘤的基础。 JAK2 包含一个活性激酶结构域和一个非活性假激酶结构域。有趣的是，致病突变主要发生在调节性假激酶结构域中。
由于其关键的致病作用，JAK2 已成为重要的治疗靶点。目前批准的四种 JAK2 抑制剂可以缓解症状，但不会治愈患者或影响生存。这些药物针对高度保守的激酶结构域，影响正常和突变的 JAK2，并且由于副作用，带有黑框警告，限制其在老年、心脏病和癌症患者中的使用。选择性抑制致病性 JAK2 是药物发现中一个关键的未决目标，需要对 JAK2 激活的调节有精确的机制理解。
“为了了解 JAK2 生理和致病激活的分子和结构基础，我们使用单分子显微镜和促红细胞生成素受体 (EpoR) 作为模型系统。
“与之前的几项研究相比，我们表明 JAK2-EpoR 复合物不是预先形成的二聚体。相反，JAK2 激活是通过配体诱导的 EpoR 单体二聚化进行的，”坦佩雷大学的学院研究员 Teemu Haikarainen 说。
JAK2-EpoR 二聚化是 JAK2 突变引起的正常和致病激活的常见机制。重要的是，新研究发现所有主要的 JAK2 突变类型——外显子 12(导致真性红细胞增多症)、V617F(所有三种类型的 MPN 中的 80%)和外显子 16(急性淋巴细胞白血病)——都利用假激酶结构域介导的 JAK2 二聚化作为病原体激活的机制。
通过结合X射线晶体学、分子动力学模拟和人工智能引导建模，对致病激活机制进行了更详细的分析。分析揭示了致病突变体的不同假激酶二聚化界面，并为其独特的激活机制提供了解释。
此外，研究表明，假激酶结构域中的单个氨基酸突变导致全长 JAK2 中的不同构象，这可能解释了它们不同的临床表现。
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