一种蛋白质可能在体重增加中起着举足轻重的作用

随着肥胖成为世界范围内日益严重的问题(近半个世纪以来已增长了两倍)，科学家们正试图在分子水平上更好地了解该病。现在，由加州大学旧金山分校的科学家领导的新研究表明，一种蛋白质可能在体重增加中起着举足轻重的作用。

正如报道自然代谢的2021年2月18日，加州大学旧金山分校的达维德鲁杰罗博士和同事们发现，小鼠，其中的活性蛋白质称为eIF4E的被削弱，无论是基因或药物，只能获得一半的其他老鼠的重量，即使所有老鼠都吃高脂饮食。

加州大学旧金山分校基础癌症研究部海伦·迪勒家族的资深作者Ruggero说：“这些小鼠基本上不受体重增加的影响，而且它们的肝脏更健康，并且没有脂肪滴。”

eIF4E蛋白在启动蛋白合成中起着至关重要的作用，并且存在于人体的所有细胞中。在称为翻译的过程中，信使RNA(mRNA)链将蛋白质的制造指令从基因传递到核糖体，而核糖体是制造蛋白质的细胞机器。在从酵母到哺乳动物的生物中，eIF4E形成了复合物的关键部分，该复合物与每条mRNA链末端的帽子结合，并将mRNA引导至核糖体。因此，eIF4E被认为对于所有蛋白质的生产都是必不可少的。

由于其重要性，直到最近，人们仍认为完整的eIF4E补充品是生命必不可少的。但是在2015年，Ruggero的研究小组做出了令人惊讶的发现，即，经过基因修饰的小鼠仅携带一个拷贝的eIF4E基因，因此仅正常小鼠中发现的eIF4E蛋白的一半数量仍然能够合成蛋白并发育。一般。

但是Ruggero小组研究了在某些生活条件下eIF4E缺失是否可能会有更细微的影响。在前UCSF博士后研究员Crystal S. Conn博士(现为宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院副教授)和现任Ruggero实验室博士后Yang Haojun Yang博士的带领下进行的实验中，研究小组既喂食正常人，又喂食正常人。 eIF4E修饰的小鼠高脂饮食五个月。如《自然新陈代谢》所述，他们发现经过修饰的小鼠的体重仅是其同龄小鼠的一半，这表明eIF4E的活性与脂肪的储存有关。

“靶向mRNA翻译可能成为治疗肥胖症的一种新方法，”该论文的第一作者，第一作者杨说。

当一个人消耗的能量多于消耗的能量时，肥胖就会发展。特别是，任何多余的饮食脂肪都会沉积在肝脏等器官的所谓脂滴中。与饲喂高脂饮食的其他小鼠的肝脏相比，eIF4E修饰的小鼠的肝脏中脂质滴少得多，脂质滴也小得多。掌握了这些发现后，Ruggero研究小组仔细研究了eIF4E如何控制肥胖症。

UCSF的药物化学教授Alma Burlingame博士使用质谱分析了正常小鼠和改良小鼠的蛋白质。研究人员从这些数据中发现，eIF4E修饰的小鼠中存在的许多蛋白质不仅减少了肝脏中的脂质存储，而且还促进了脂质的代谢-本质上，小鼠可以吃得更多，也可以燃烧更多的脂肪。

Ruggero说：“如果将每种类型的小鼠放在跑步机上或让它们参加马拉松比赛，那么经过eIF4E修饰的小鼠将永远获胜-它们可以继续前进，因为它们可以燃烧脂质。”

2012年，Ruggero共同创立了eFFECTOR Therapeutics，这是一家生物制药公司，致力于开发靶向翻译的抗癌药物。他已经开发出的小分子中有一种叫做eFT508(tomivosertib)的翻译抑制剂。目前，在针对各种形式癌症的临床试验中，eFT508抑制eIF4E的作用。

eFT508选择性地阻断eIF4E磷酸化，这是蛋白质用来相互调节的一种机制，可有效地用作光开关来将蛋白质“打开”或“关闭”。在eIF4E的情况下，磷酸化促进细胞储存脂肪，而阻断磷酸化则促进细胞燃烧脂肪作为燃料。结果，用这种抑制剂治疗并进食高脂饮食的小鼠的体重要比接受对照药物的小鼠少得多。

《自然新陈代谢》论文的共同第一作者康恩说，这种新发现的脂肪燃烧机制可能会吸引想要增加耐力的运动员。

Ruggero说，肥胖是癌症的危险因素，涉及eIF4E的新发现为这种联系提供了有趣的新观点。他希望研究人员能够更深入地研究这种翻译因子在肥胖，癌症以及两者之间的关系中的作用。

展望未来，Ruggero还热衷于研究eFT508翻译抑制剂是否可以预防或治疗肥胖症的其他特征，包括非酒精性脂肪肝疾病或NAFLD(肥胖引起的严重肝损害形式，可能导致肝癌)。

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