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胆甾烯酮对幽门螺杆菌具有抗生素特性

导读 世卫组织称,幽门螺杆菌(H pylori)是一种革兰氏阴性病原体,已感染了世界一半的人口,是第一类致癌物。幽门螺杆菌驻留在胃粘膜中,引起胃

世卫组织称,幽门螺杆菌(H. pylori)是一种革兰氏阴性病原体,已感染了世界一半的人口,是第一类致癌物。幽门螺杆菌驻留在胃粘膜中,引起胃炎,溃疡,胃癌和胃恶性淋巴瘤。在大多数感染者中,使用三种药物的结合可以消除这种疾病。抗生素克拉霉素,阿莫西林和胃酸抑制剂。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁中存在的肽聚糖的生物合成发挥抗菌作用,而克拉霉素通过抑制蛋白质合成发挥抗菌作用。

目前根除幽门螺杆菌的成功率约为90%。甲硝唑代替克拉霉素用于二次根除,但根除成功率仍为75%,耐药的幽门螺杆菌是一个日益严重的问题。因此,期望通过与这些抗生素不同的机理来开发具有抗幽门螺杆菌活性的药物。

胆甾烯酮是由肠道细菌分解代谢的胆固醇类似物。在信州大学医学院分子病理学系的中山淳博士领导的一项研究中,发现胆甾烯酮可抑制幽门螺杆菌细胞壁的生物合成,从而抑制其生长。幽门螺杆菌的细胞壁含有称为胆固醇基α-D-吡喃葡萄糖苷(CGL)的分子。CGL对幽门螺杆菌的生存很重要,它是由幽门螺杆菌周围的胆固醇生物合成的。这项研究表明,在存在胆甾烯酮的情况下孵育4天后,幽门螺杆菌的生长受到抑制,其形态从螺旋状变为球形。另一方面,当幽门螺杆菌在胆固醇,β-谷甾醇和胆固醇为甾醇(在3位上带有羟基)的条件下培养4天,未观察到细菌的生长抑制或异常形态(图1)。另外,在存在胆甾烯酮的情况下培养的幽门螺杆菌中CGL的生物合成被抑制,表明胆甾烯酮通过抑制CGL的生物合成而表现出抗菌活性。胆甾烯酮抑制幽门螺杆菌的生长对临床分离的耐克拉霉素的幽门螺杆菌菌株也有效。此外,喂食含有胆甾烯酮饮食的小鼠可显着根除幽门螺杆菌在胃粘膜中。这表明胆甾烯酮可以用作治疗幽门螺杆菌患者的口服药物。

中山教授的研究小组以前表明,胃腺粘液中所含的α1,4-连接的N-乙酰氨基葡糖胺可通过抑制CGL的生物合成而表现出抗幽门螺杆菌的活性,而CGL是其生存所必需的。CGL是通过幽门螺杆菌细胞壁上存在的CGL合酶(αCgT)的作用生物合成的,其中UDP-葡萄糖衍生的葡萄糖将α1,3与胆固醇3位的羟基结合。另一方面,胆甾烯酮是一种非常类似于胆固醇的物质,但在其第三位带有酮基。因此,胆甾烯酮不能是CGL合酶的底物,并且假设幽门螺杆菌在胆甾烯酮存在下不能生物合成CGL。

胆甾烯酮是安全的分子,并且通过与常规抗菌剂不同的作用机理表现出抗菌作用,因此有望成为包括幽门螺杆菌耐药菌株在内的针对幽门螺杆菌的新型抗菌药物。

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