Dana-Farber 癌症研究所研究人员的一项新研究让科学家们首次了解了对靶向异常 KRASG12C 蛋白的药物产生抗药性的肿瘤的基因组景观。他们的工作表明,这些细胞远非采用共同的途径来产生抗药性,而是采取了一系列惊人的多样化途径,通常一次有几个途径。
今天在线发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果强调了对抑制 KRAS 与现有药物不同的新药的需求。而且,由于耐药性可以通过许多不同的机制产生,对这些癌症的有效治疗可能需要 KRAS 抑制剂和其他靶向药物的组合。
“KRAS 基因的突变在癌症类型中相当普遍,”丹娜法伯的Mark Awad 医学博士说,他是该论文的共同第一作者,也是丹娜法伯的刘胜武博士。“我们在这项研究中关注的特定突变 KRASG12C 在大约 13% 的非小细胞肺癌 [NSCLC] 中发现,其中它通常与烟草使用有关,在高达 3% 的结直肠癌中发现,并且频率较低在一系列其他癌症中。虽然尚未批准针对这种特定分子亚型的靶向治疗,但 KRASG12C 蛋白的两种抑制剂——阿达格拉西和索托拉西——已在临床试验中显示出前景,尤其是在非小细胞肺癌患者中。”
“虽然这些早期临床试验的结果令人鼓舞,但癌症通常会对这些药物产生抗药性,”Awad 继续说道。“耐药机制——基因组和其他发生的变化使癌症再次开始生长——在很大程度上是未知的。这项研究试图确定它们。”
在一项多机构的努力中,研究人员收集了 38 名携带 KRASG12C 突变的癌症患者的肿瘤样本——27 名患有 NSCLC,10 名患有结直肠癌,1 名患有阑尾癌。对样本的分析揭示了 17 名患者对阿达格拉西耐药的可能原因,其中 7 名患者有多种原因。
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