来自俄罗斯和英国的 Skoltech 研究人员和他们的同事研究了用于治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA)(一种使人衰弱的遗传疾病)的反义寡核苷酸中新化学物质的安全性和有效性。由于长期作用，他们的结果可能会导致开发出毒性更小、注射次数更少的药物。该论文发表在《核酸治疗》杂志上。
反义寡核苷酸是单链化学修饰的 DNA 片段，其靶向前信使 RNA，核糖体读取的一小段遗传信息以制造蛋白质。根据特定反义寡核苷酸的工作方式，目标 mRNA 可以被破坏，也可以在剪接方式上发生细微变化，即外显子、编码区如何被排除或包含在最终 mRNA 中。
反义寡核苷酸擅长针对所谓的单基因疾病，其中疾病的原因源于一种特定的基因/蛋白质。这种疾病的一个常见例子是脊髓性肌萎缩症 (SMA);患有这种疾病的人会失去一种由基因 SMN1 编码的功能性蛋白质，即使人类基因组包含几乎相同的副本 SMN2，但从该基因转录的 mRNA 仅缺少一个必要的外显子，这导致蛋白质功能不佳。
为了帮助细胞成功地使用 SMN2 而不是 SMN1，反义寡核苷酸可以干扰前体剪接为包含特定外显子的成熟 mRNA。这就是临床批准的抗 SMA 反义寡核苷酸 nusinersen(以 Spinraza® 销售)的工作原理。
Skoltech 生命科学中心副教授 Timofei Zatsepin、CLS 高级研究科学家 Olga Sergeeva 及其同事研究了剪接转换寡核苷酸中硫代磷酸酯基团的替代物。此前，来自新西伯利亚州立大学的 Stetsenko 博士开发了具有甲磺酰基 (mesyl, μ) 或 1-丁磺酰基 (busyl, β) 氨基磷酸酯基团的寡核苷酸。
“硫代磷酸酯是 Fritz Eckstein 教授在 1960 年代后期开发的核酸的关键化学修饰，几乎存在于迄今为止批准的所有寡核苷酸药物中。它提高了寡核苷酸的稳定性、药效学和药代动力学，但表现出显着的毒性，限制了其应用寡核苷酸药物。在过去的 30 年中，开发了许多替代品，但我们确实相信甲磺酰氨基磷酸酯在治疗性寡核苷酸方面优于其他磷酸盐模拟物，”Zatsepin 说。
新化合物有点不寻常，因为当人们第一次看到公式时，它们的结构非常混乱。“你认为这样一个大群应该强烈干扰所有细胞内相互作用。然而，我们来自新西伯利亚的同事，由 Dmitry Stetsenko 博士领导，先前证明 μ-寡核苷酸的毒性远低于 PS 寡核苷酸，而 μ-寡核苷酸的双链体与 DNA 结合是 RNAse H 的良好底物 - 一种通过反义机制降解 mRNA 的关键酶，”Zatsepin 指出。
研究人员受到这些结果的启发，并寻找具有潜在延长作用的剪接转换寡核苷酸。Nusinersen 每年通过椎管注射给药数次，因此较少的注射将改善 SMA 患者的生活质量。
标签： 基因疗法
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