几十年前，KRAS 是最早被发现的致癌基因之一。它是癌症最常见的驱动因素之一，在大约 25% 的人类肿瘤中可以检测到它的突变。因此，KRAS 抑制剂的开发是一个非常活跃的研究方向。然而，到目前为止，有效的结果一直难以捉摸——直到一个月前，当 FDA 批准 Sotorasib 时，KRAS 抑制剂才可用。
KRAS 编码两种基因产物，KRAS4A 和 KRAS4B，它们的水平可能因器官和胚胎阶段而异。当 KRAS 发生突变时，两种变体或同种型都会被激活。不过，一些研究侧重于仅针对 KRAS4B 的方法，因为它通常在肿瘤中以更高的水平表达。
在这项研究中，由 CNIO 的 Mariano Barbacid 领导的实验肿瘤学项目的 Matthias Drosten、Marina Salmón 和 Guillem Paniagua 有一个更基本的目标：了解异构体如何单独工作。正如他们在PNAS上发表的论文中所述，“几十年来，两种亚型表达的生物学相关性一直困扰着研究人员。”
肺癌和转移
Drosten 和 Salmón 的研究原则上是一项基础研究项目，产生了“令人惊讶”的结果。尽管 KRAS4B 是癌症的主要形式，但 KRAS4A 突变体也具有致癌性，并且更加活跃。
用作者的话来说，“在没有 KRAS4B 的情况下，单独的 KRAS4AG12V 可以在 20% 的个体中诱发肺癌和转移。我们的结果表明，为了使治疗有效，应该靶向两种 KRAS 亚型。”
胚胎发育中的 KRAS 基因
CNIO 的研究人员创建了两种缺乏 KRAS4B 并仅表达 KRAS4A 变体的基因工程小鼠模型，包括有和没有 G12V 突变 (KRAS4AG12V)。
此外，该研究探索了两种同种型在胚胎发育中的作用。其中之一，KRAS4B，“是出生后的关键，因为在没有这种变体的情况下，老鼠不能因心脏病而生长”。
标签： 致癌基因
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