纽约州纽约市(2021 年 6 月 22 日)——发现了一类新的药物，可以抑制与绝大多数套细胞淋巴瘤 (MCL) 病例有关的“总开关”，这是一种致命的非霍奇金淋巴瘤亚型西奈山的研究人员。
在6 月发表在《临床癌症研究》上的一项研究中，该团队报告说，这些被称为 SOX 11 癌基因小分子抑制剂的药物对体外研究的人体细胞中的 MCL 肿瘤发展具有毒性。如果这种效果在活着的患者身上得到复制，这一发现可能会为对现有治疗方法具有高度抵抗力的疾病带来新的治疗方法。
“SOX 11 蛋白在高达 90% 的套细胞淋巴瘤患者中表达，是一个有吸引力的治疗靶点，”资深作者、伊坎医学院医学教授(血液学和内科肿瘤学)Samir Parekh 医学博士说在西奈山。“但到目前为止，还没有发现小分子抑制剂。我们发现了三种结构相关的化合物，它们能够与癌基因结合，干扰其与 DNA 的相互作用，并通过它们的抗 MCL 细胞毒性，实际上以显着的效率杀死淋巴瘤细胞.”
套细胞淋巴瘤约占所有非霍奇金淋巴瘤病例的 6%，非霍奇金淋巴瘤是全世界最常见的血液系统恶性肿瘤。尽管化疗和免疫疗法取得了进展，但 MCL 患者的中位生存期为 7 至 8 年，并且在接受依鲁替尼(一种小分子癌症二线治疗)等治疗后不断复发。开发能够克服细胞对治疗的耐药性的化合物的一个主要障碍是，SOX 11——一种与 DNA 结合并充当关闭和开启基因的主开关的转录因子——通常被认为是“不可成药的” .”
为了证明并非如此，Parekh 博士发起了与西奈山药理学和肿瘤科学主要研究实验室以及西奈山治疗学发现中心的合作，专门研究结构生物学、计算机辅助药物发现和药物化学，并领导了分别由 Aneel Aggarwal 博士、Marta Filizola 博士和金健博士撰写。在 SOX 11 表面筛选了超过 1200 万种与 DNA 相互作用的化合物后，该团队确定了许多预计会干扰 SOX 11-DNA 相互作用的小分子，从而阻断了套细胞淋巴瘤的发生机制。
实验验证证实了其中三种分子的抑制作用。一项特别是在体外实验室研究中(在体外人体细胞上进行)抗 MCL 细胞毒性和 BTK 磷酸化的抑制，这是触发 B 淋巴细胞恶性转化为套细胞淋巴瘤的信号级联反应的一部分。西奈山的研究显示了这些分子作为单一药物的疗效，以及依鲁替尼与 SOX 11 抑制剂联合的协同作用——这两种药物都可能代表治疗 MCL 的治疗策略。
“这些小分子抑制剂也可能是了解可追溯到 SOX 11 的其他恶性肿瘤的发病机制的有用工具，包括上皮性卵巢肿瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤和基底样乳腺癌，”Parekh 博士说。在更广泛的背景下，他希望他的团队的发现将促使其他人对 SOX 11 等转录因子进行创新研究。通过我们的工作证明，确实有一种有效的方法可以使它们成为药物。”
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