在Circulation Research发表的一项新研究中，南京大学的 Chen-Yu Zhang 和 Xiaohong Jiang 小组以及南京鼓楼医院的 Dongjin Wang 小组报告了 PGC1α 在维持血管平滑肌细胞 (VSMCs) 收缩表型中的关键作用，并强调了PGC1α 对动脉粥样硬化的治疗潜力。
传统观点认为，血管损伤和炎症后 VSMC 的异常增殖促进斑块形成，而斑块纤维帽中 VSMC 的存在是有益的。尽管长期以来人们一直认为 VSMC 在动脉粥样硬化期间这些看似矛盾的功能源于其显着的可塑性，但最近才通过严格的谱系追踪研究证明了 VSMC 在体内动脉粥样硬化过程中经历表型转换的直接证据。这些研究表明，VSMCs 对动脉粥样硬化的贡献被大大低估了。尽管 VSMC 表型调节在病变发病机制和斑块组成中很重要，但潜在的分子机制仍有待阐明。
在用于研究动脉粥样硬化的不同动物模型中，兔子不仅为人类 AS 的发病机制提供了许多见解，而且对转化研究做出了巨大贡献。由于循环中高水平的高密度脂蛋白，啮齿动物，例如小鼠和大鼠，对动脉粥样硬化具有很强的抵抗力。与人类一样但与啮齿动物不同的是，兔子被认为是低密度脂蛋白哺乳动物，它们对膳食胆固醇敏感并自发地发展为 AS。然而，主要是由于它们的基因操作和繁殖相对容易，与兔子相比，小鼠——例如 ApoE-/- 和 LDLR-/- 小鼠——仍然是最广泛使用的实验室模型。然而，由于它们独特的脂蛋白代谢特征，在病理生理学上更类似于灵长类动物而不是啮齿动物，在过去的几十年里，转基因兔子仍然被用于研究人类动脉粥样硬化，以弥合小鼠和人类之间的差距;因此，兔子是研究人类动脉粥样硬化不可或缺的模型。
尽管 PGC1α(线粒体生物发生的主要调节因子)的异常表达已被证明与心血管疾病有关，但 PGC1α 在 VSMC 中过表达在动脉粥样硬化病变形成中的作用尚未阐明。在目前的研究中，Wei 等人。产生具有 SMC 特异性 PGC1α 过表达的 Tg 兔，并表明 VSMC 中 PGC1α 的过表达显着改善了高胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化斑块形成。在喂食富含胆固醇的饮食后，Tg 兔的 VSMC 表现出比非 Tg 同窝小鼠更具收缩性的表型，这导致巨噬细胞浸润减少、血管炎症、ROS 产生、血管衰老和 VSMC 增殖减少。此外，在培养的人主动脉 SMC 和临床样本中观察到类似的血管保护作用。总的来说，他们的发现证明了 PGC1α 在调节 VSMC 表型和动脉粥样硬化发病机制中的有益作用。
由于以下原因，这项工作必不可少：
1. 作为第一个也是最好的研究 AS 的动物模型之一，兔子模型是对人类更好的整体近似。然而，迄今为止，由于与小鼠相比，遗传操作和繁殖兔子相对困难，因此仅建立了 22 系 Tg 兔子来研究 CVD。这些外源基因大多在兔肝细胞中系统或特异性表达，并直接参与脂蛋白代谢，例如载脂蛋白及其相关酶。尽管许多脂质代谢相关因子已在兔肝脏和巨噬细胞中表达，但缺乏动脉特异性基因过度表达的模型。通过产生在最小 SM22 启动子控制下表达 PGC1α 的转基因兔，其活性在动脉 SMC 中是组成型的。张's组发现，喂食HCD后，虽然Tg兔出现与非Tg同窝仔兔相似的高胆固醇血症，但Tg兔的平均主动脉病变大小明显减小。这一发现与之前在体外培养的 VSMC 中的观察结果一致，表明 PGC1α 在动脉 VSMC 中具有直接的动脉粥样硬化保护作用。
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