RIKEN 脑科学中心 (CBS) 的新研究表明，组蛋白甲基化缺陷可能导致自闭症谱系障碍 (ASD) 的发展。SUV39H2基因的人类变异导致研究人员检查它在小鼠中的缺失。发表在Molecular Psychiatry 上的研究发现，当不存在时，成年小鼠表现出与自闭症相似的认知僵化，而胚胎小鼠表现出与大脑发育相关的基因表达失调。这些发现代表了SUV39H2基因和 ASD之间的第一个直接联系。
在我们的发展过程中，基因会被打开和关闭。但是遗传变异意味着某些人关闭的功能在其他人中仍然打开。这就是为什么，例如，一些成年人可以消化乳制品，而另一些成年人则乳糖不耐受;当一些人成年后，制造乳糖酶的基因就会关闭，而另一些人则不会。打开和关闭基因的一种方法是通过称为组蛋白甲基化的过程，在该过程中，特殊的酶将甲基转移到包裹在 DNA 周围的组蛋白上。
大脑发育过程中与甲基化相关的基因变异会导致严重的问题。一种这样的变异发生在一种称为 Kleefstra 综合征的罕见疾病中，其中突变阻止了 H3K9 的甲基化——H3K9 是组蛋白 H3 上的一个特定位置。由于 Kleefstra 综合征在某些方面类似于自闭症，由 Takeo Yoshikawa 领导的 RIKEN CBS 研究人员在可以修改 H3K9 的基因中寻找自闭症特异性变异。在九个这样的基因中，他们发现了自闭症中存在的H3K9甲基转移酶基因中的一种变异——SUV39H2，在实验室测试时，突变的SUV39H2阻止了甲基化。对于该变体的小鼠版本，发现了类似的功能损失结果。
下一步是看看在缺乏Suv39h2基因的小鼠身上会发生什么。在行为上，研究人员发现小鼠可以学习一个简单的认知任务，但是当任务需要认知灵活性时就很难了。在这个简单的任务中，老鼠学会了通过在笼子的交替对角处戳一扇门来获得奖励。在他们做好这件事后，可能的奖励位置就切换到了另外两个对角线。转基因小鼠和野生型小鼠一样。在另一项任务中，在学习在两个对角线之间交替后，只切换了一个奖励的位置。当小鼠被要求在这两项任务之间随机交替时，野生型小鼠可以快速适应，但Suv39h2- 缺陷小鼠需要更长的时间。“这种连续的逆向学习任务是必不可少的，”第一作者 Shabeesh Balan 说。“认知不灵活是 ASD 的核心症状，我们的新任务能够以以前的小鼠研究无法解决的方式解决这种行为特征。”
当研究人员检查 H3K9 甲基化未能发生时小鼠大脑中发生的情况时，他们发现在实验小鼠中通常在早期发育中沉默的重要基因被打开了。“已知Suv39h2在早期神经发育中表达并甲基化 H3K9，”Yoshikawa 解释说。“这可以检查应该关闭的基因。但没有它，原钙粘蛋白 β 簇中的基因在胚胎小鼠中异常高水平表达。”由于原钙粘蛋白对于神经回路的形成至关重要，研究人员相信他们已经发现了一个重要的生物学途径，可能是几种神经发育障碍的核心。
然后，该团队发现SUV39H2在 ASD患者死后大脑中的表达低于对照组，从而验证了SUV39H2在人类 ASD 中的重要性。“从只有一个 ASD 患者的功能丧失突变开始，”Yoshikawa 说，“导致了 ASD 的普遍因果关系，最终导致大脑回路异常。”
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