关于再障碍性贫血（关于再障的诊断）

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再生障碍性贫血(再障)是一组以外周血全血细胞减少和骨髓造血细胞增生为特征的骨髓衰竭综合征，无异常细胞浸润和纤维组织增生。根据病因不同，再生障碍性贫血可分为先天性和获得性，后者根据是否有明确诱因可进一步分为原发性和继发性。

获得性再生障碍性贫血占绝大多数，往往没有明确的病因可查，是原发性的。除非另有说明，“再生障碍性贫血”通常指获得性再生障碍性贫血。明确再生障碍性贫血的诊断，准确的病因分类和严重程度分类，对制定治疗措施和评估患者预后具有重要价值。

临床上，对所有再生障碍性贫血患者都应通过适当的诊断措施进行仔细评估，以达到以下目的：(1)确认获得性再生障碍性贫血的诊断，除其他疾病伴骨髓发育不全和全血细胞减少外；Classify再生障碍性贫血的严重程度；(3)确定是否存在异常细胞遗传学克隆或PNH克隆；(4)延迟性先天性骨髓造血功能衰竭除外。

1.再生障碍性贫血的诊断标准和严重程度分级标准：再生障碍性贫血缺乏特异性的临床和实验室检查结果。从某种意义上说，再生障碍性贫血的诊断标准实际上可以理解为所有其他已知骨髓造血衰竭的排除标准。国际粒细胞减少症和再生障碍性贫血研究组(1987)提出再生障碍性贫血的诊断[1]应满足以下三点中至少两点的要求：血红蛋白100g/L，血小板50x 109/L；(3)中性粒细胞1.5x109/L

如果患者外周血二级或血细胞减少，但减少程度未达到上述标准，则不应诊断为再生障碍性贫血，但应密切监测血细胞计数的变化。再生障碍性贫血确诊后，应进一步确定临床类型。目前国际上普遍采用Camitta(1976)的分类标准，将再生障碍性贫血分为重型(SAA)和非重型(NSAA)。1988年增加了极重型再生障碍性贫血(VSAA)的诊断标准。

1987年第四次全国再生障碍性贫血会议制定了我国再生障碍性贫血的诊断标准，一直沿用至今。与国际再生障碍性贫血诊断和分类标准相比，我国标准不仅强调血象和骨髓检查，还将临床表现纳入再生障碍性贫血分类标准，分为急性再生障碍性贫血和慢性再生障碍性贫血。国内分类和Camitta分类有很高的一致性。后者强调造血功能衰竭的严重程度，而前者不仅强调造血功能衰竭的严重程度，还强调其发展的速度。从全面了解疾病的角度来说，国内的分类有其独特的优势。

需要指出的是，在典型的再生障碍性贫血中，三系外周血的血细胞呈平行下降，但在一些特殊情况下，如再生障碍性贫血的早期，这种特征并不明显，往往先表现为血小板减少和中性粒细胞减少。如果贫血患者的血小板计数仍正常，应注意可能是其他疾病而非再生障碍性贫血；强调再生障碍性贫血患者外周血网织红细胞的绝对值计数。

贫血患者外周血网织红细胞计数至少100109/L可视为有效的骨髓代偿，而再生障碍性贫血患者骨髓造血失代偿，网织红细胞计数相对或绝对减少。某一部位一次骨髓穿刺涂片结果诊断或排除再生障碍性贫血往往不可靠，不同部位多次骨髓穿刺结果更能客观反映全身骨髓造血。再生障碍性贫血的现代诊断必须包括骨髓活检。

为了评估骨髓的造血面积并作出必要的鉴别诊断，在评估骨髓有核细胞的低增殖和肥胖时必须考虑年龄的影响，老年人骨髓造血的评估必须与外周血检查同时进行，或在多个部位进行多次骨髓穿刺检查。打字诊断

和其他疾病一样，AA的诊断需要详细的病史、全面细致的体格检查和必要的辅助检查。病史强调询问职业史、化学和放射性物质接触史，发病前6个月内使用的药物要详细记录。如果临床表现为进行性贫血、出血和感染倾向，如全血细胞减少，体检显示无肝、脾和淋巴结肿大，应考虑AA的可能性。儿童和青年患者应怀疑先天性再生障碍性贫血，包括范可尼贫血和先天性角化病，如发育迟缓、畸形、皮肤色素沉着、粘膜白斑和指甲营养不良。

血液学检查对该病诊断的意义是毋庸置疑的。外周血要全细胞计数，包括网织红细胞计数。骨髓检查应包括骨髓涂片和骨髓活检，这是诊断本病最重要的依据。临床怀疑再生障碍性贫血和不典型骨髓检查应多部位穿刺活检。

此外，还要检查肝功能、病毒学、血清叶酸、维生素B12和自身抗体。对阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)进行流式细胞术检测，并对外周血和骨髓进行细胞遗传学检测，有助于进一步明确再生障碍性贫血的诊断，排除其他临床和实验室表现相似的疾病。儿童和50岁以下的年轻患者应常规检测环氧丁烷诱发的染色体脆性(DEB试验)以排除范可尼贫血。

英国血液学标准委员会提出，诊断再生障碍性贫血应进行以下检查：

1.全血细胞和网织红细胞计数

2.外周血涂片检查

3.儿童需要进行HbF%%测试

4.骨髓涂片、骨髓活检、骨髓造血细胞染色体检查。

5.对小于50岁的患者进行外周血细胞染色体断裂分析，以排除范可尼贫血。

6.流式细胞仪检测GPI锚蛋白。

7.GPI锚定蛋白或Ham试验异常的患者用rous试验治疗。

8.血清叶酸和维生素B12浓度的测定

9.肝功能

10.病毒检测，包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、EB病毒、HIV、CMV等。

1.抗核抗体和抗dsDNA

12.胸部x光检查

13.腹部超声和超声心动图

14.如果患者临床特征一致，但对免疫抑制治疗无反应，则需要检测外周血端粒长度或分析端粒相关基因的突变，以排除先天性角化病。

AA发生在一些特殊的生理病理条件下，或并发其他疾病，表现可能不典型。如妊娠期AA、肝炎相关AA、席汉氏综合征并发AA、肺结核并发AA等。除了贫血、出血和感染外，它们还表现出与并发症有关的症状、体征和实验室特征，通过仔细检查可以很容易地识别。

3.再生障碍性贫血实验室检查注意事项：根据红细胞的形态分类，以往将再生障碍性贫血归类为阳性细胞阳性色素性贫血。但由于贫血时肾脏分泌的促红细胞生成素较多，年轻的骨髓红细胞较早释放到外周血中。事实上，大部分再生障碍性贫血患者的外周血红细胞平均体积处于正常值上限或略有增加，再生障碍性贫血患者的红细胞平均体积处于正常值下限或略有减少，说明骨髓中残存的造血细胞较少，常见于急性重型再生障碍性贫血。在未经治疗的再生障碍性贫血患者中，外周血涂片中很少检测到有核红细胞。如果外周血出现有核红细胞，要仔细询问既往治疗史，怀疑其他疾病，仔细鉴别。

强调网织红细胞绝对值检验。外周血网织红细胞比率未校正正常甚至轻微升高不应作为诊断再生障碍性贫血的依据。贫血患者网织红细胞绝对值计数低于100109/L应考虑骨髓造血衰竭的可能。再生障碍性贫血的骨髓是向心性造血萎缩，而造血干细胞的过程

再生障碍性贫血骨髓红细胞可出现发育异常的轻微形态学改变，而粒细胞和巨核细胞形态大多无明显异常。评价再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征(MDS)的鉴别诊断，必须考虑治疗反应和药物的影响，尤其是细胞生长因子(如EPO、G-CSF等。)对细胞形态变化的影响。

应重视骨髓颗粒和骨髓脂肪滴对再生障碍性贫血的诊断价值。骨髓明显脂肪化，骨髓颗粒空虚，非造血细胞明显增多，倾向于诊断再生障碍性贫血。再生障碍性贫血骨髓液稀薄，油滴增多，但很少穿刺，抽吸困难。骨髓“干吸”要注意骨髓纤维化或骨髓转移。骨髓活检，好的骨髓标本至少要有1 ~ 2厘米长。除了常规的骨髓组织结构染色、有核细胞增殖程度、各系细胞比例评估和异常细胞检查外，CD34、CD117、CD68、髓过氧化物酶、溶菌酶等抗体的免疫组织化学染色有助于区分再生障碍性贫血和MDS。

骨髓中CD34细胞比例的增加和CD34细胞形成簇的趋势表明造血功能衰竭是由MDS而不是再生障碍性贫血引起的。50%的再生障碍性贫血患者和部分中、低危MDS患者的造血细胞可以有微小的PNH克隆而不溶血。流式细胞术检测造血细胞锚CD55和CD59缺失有助于评估PNH克隆的大小。微小PNH克隆的存在和基于敏感分子生物学方法的PIG-A基因突变的检测不能区分再生障碍性贫血和MDS。再生障碍性贫血骨髓造血细胞明显减少，难以获得足够的有丝分裂像，容易导致常规细胞遗传学检查失败。

4.再生障碍性贫血与先天性骨髓造血功能衰竭的鉴别：许多其他血液病和非血液病可与再生障碍性贫血相似，需要鉴别，但通过仔细的病史询问、体格检查和相应的实验室检查，不难鉴别。在儿童和青壮年中，获得性再生障碍性贫血和先天性造血功能衰竭不仅预后不同，治疗策略和方法也有明显差异，有时极难区分。

先天性骨髓造血衰竭是一组罕见的遗传性异质性疾病，以先天性躯体畸形、骨髓造血衰竭和肿瘤易感性为特征。那些显示外周血细胞减少和骨髓造血细胞增生的患者主要见于范可尼贫血(FA)和先天性角化病(DC)。FA的发生率高于出生或儿童期，并且进行性地发生一系列或多系列的血细胞减少。躯体形式畸形患者不易漏诊，但约20%的FA患者无躯体形式畸形，甚至部分患者成年后开始出现再生障碍性贫血的血液学改变(据报道发病年龄最高为49岁)，容易漏诊和误诊。因此，英国血液学标准委员会2009年再生障碍性贫血诊疗指南建议，所有青壮年和儿童均应常规筛查FA，筛查年龄上限由35岁修订为50岁。

FA患者表现为自发性染色体断裂，对DEB、MMC等DNA交联剂高度敏感。用DEB和MMC治疗的FA患者外周血淋巴细胞染色体断裂明显增加，这是目前诊断FA的金标准。染色体断裂试验可用于外周血或骨髓细胞、羊膜细胞、绒毛膜细胞、胎儿血细胞和皮肤成纤维细胞。

此外，FA患者淋巴细胞阻滞于G2/M期，G2期明显延长。流式细胞仪检测FA患者细胞周期，提示细胞聚集于G2/M期，可用于FA的诊断。免疫印迹显示FANCD2-L核心复合物中的任何蛋白缺失都不能检测到FANCD2-L，可以快速检测核心复合物中的蛋白缺失来诊断FA，并初步确定FA的可能类型。彗星试验是单细胞凝胶电泳，可以快速检测DNA损伤，也可以

典型的DC患者常表现为三联征：趾甲角化、皮肤色素沉着、口腔白斑，诊断容易；没有明显身体异常的骨髓衰竭患者很难确诊。用流式细胞仪和荧光原位杂交检测外周血白细胞端粒长度是目前最好的诊断方法[5]。联合检测和分析白细胞(总淋巴细胞、CD45RA /CD20-幼稚T细胞和CD20 B细胞)的端粒长度在诊断DC中具有高灵敏度和特异性，这可以与其他骨髓造血衰竭相区别。

目前，与DC发病相关的基因有4个：X连锁遗传的DKC1基因，常染色体显性遗传的TERC和TERT基因，常染色体隐性遗传的NOP10基因。上述基因突变检测将更有助于DC的诊断。目前，大多数单位不开展白细胞端粒长度和DC相关基因突变的检测作为常规临床检查项目。因此，建议至少对免疫抑制治疗无效的患者进行检查，以帮助明确诊断，制定再治疗方案。

5.再生障碍性贫血、低增殖性MDS和低增殖性白血病：据文献报道，急性髓系白血病(AML)和MDS患者分别有63%、24%、13%和36%、35%、29%的骨髓有明显的高细胞、正常细胞和低细胞增生。

低增殖性AML和低增殖性MDS常表现为明显的外周血细胞减少。由于骨髓中有核细胞明显减少，用基于发育异常细胞形态学鉴定和原始细胞%计数的常规形态学标准很难将其与再生障碍性贫血区分开来。骨髓活检对这些患者的诊断和鉴别诊断是非常重要和必要的。FAB协作组建议采用以下方法来区分低增殖性AML/MDS和再生障碍性贫血(表2):

1.如果外周血涂片中出现清晰的原粒细胞，应考虑为低增殖性MDS或AML。

2.如果骨髓中粒细胞病态造血(如粒细胞减少症、假性Pelger畸形)的比例超过粒细胞的10%，则应考虑低增殖性MDS或AML。

3.如果骨髓有病理性造血，原粒细胞数在1%-20%之间，则诊断为MDS；

4.AA骨髓的粒细胞系统和巨核细胞系统形态不能异常，但红系允许中度病理性造血，如多核红细胞、胞浆H-J小体、细胞间桥(细胞间桥是细胞病理性造血的一种表现——这是解释，不在文中)等。

5.骨髓中出现环状铁颗粒红细胞(核周5颗粒或核周1/3颗粒)是骨髓红系的病理性造血，不能诊断为AA。

6.骨髓活检必须获得至少1 ~ 2 cm的有效骨髓组织，才能保证在100倍光学显微镜下能区分再生障碍性贫血或其他骨髓衰竭疾病。

7.如果在骨髓活检中检测到2个以上的原始细胞群(至少3个以上的原始细胞)，应考虑MDS或AML。

再生障碍性贫血的诊断没有单一的特异性指标。对于外周血细胞减少、骨髓造血功能衰竭的患者，一定要仔细询问病史，进行体格检查，进行必要的实验室检查，排除引起类似表现的其他疾病，才能确诊再生障碍性贫血。明确再生障碍性贫血的诊断后，应根据外周血象参数和骨髓造血面积进一步对再生障碍性贫血的严重程度进行分类，从而制定治疗方案。对于细胞遗传学克隆异常或微小PNH克隆的再生障碍性贫血患者，应进行长期监测，警惕病情变化。儿童和青壮年再生障碍性贫血应尽可能与先天性骨髓造血衰竭归为一个亚型。重症和极重症患者推荐造血干细胞移植。对于再生障碍性贫血患者或收集的资料不能完全确诊的非典型病例，可转介综合学科专家进行会诊。

表1再生障碍性贫血的严重程度分类

诊断标准

澳大利亚标准学会

骨髓

正常细胞面积的25%；

表二。再生障碍性贫血鉴别诊断

外周血涂片

数100个细胞。

计算粒细胞发育异常的比例。

检查原粒细胞。

骨髓检查

数500个细胞。

检查粒细胞、红细胞、巨核细胞是否有病理性造血，统计其在该行中的比例。

铁染色检查是否有环状铁颗粒幼细胞。

骨髓活检

检查骨髓细胞成分。

检查是否有原细胞易位(ALIP)，建议免疫组化染色：CD34，CD117，MPO。

网织蛋白染色检查是否有骨髓纤维化。

其他检查

细胞遗传学的FISH检查

流式细胞术检查

PNH克隆的检查

本文到此结束，希望对你有所帮助。

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