镰状细胞病 (SCD) 是最常见的致命遗传疾病，每年影响全球超过 300,000 名新生儿。它会导致患者出现慢性疼痛、器官衰竭和过早死亡。由麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学和圣裘德儿童研究医院的研究人员领导的一个团队现在已经展示了一种碱基编辑方法，可以有效地纠正患者血液干细胞和小鼠中 SCD 的潜在突变。这种基因编辑治疗在动物模型中挽救了疾病症状，使健康血细胞的长期生产成为可能。
SCD 的根源是血红蛋白基因 HBB 的两个突变拷贝，它导致红细胞从圆盘形变为镰刀形——引发一系列导致器官损伤、反复疼痛和过早死亡的事件。在这项研究中，研究人员使用一种称为碱基编辑的分子技术，将致病性 DNA 的单个字母直接转化为人类造血细胞和 SCD 小鼠模型中的 HBB 无害遗传变异。
“我们能够使用定制的碱基编辑器纠正细胞和动物模型中的致病变异，而无需双链 DNA 断裂或将新的 DNA 片段插入基因组，”共同资深作者 David Liu 说，Richard博德研究所默金医疗保健变革技术研究所的默金教授和主任，哈佛大学教授，霍华德休斯医学研究所研究员。“这是一项重大的团队努力，我们希望碱基编辑将为镰状细胞病的治疗策略提供有希望的基础。”
“我们的研究说明了多学科合作的力量和兴奋，可以为遗传疾病创造基于机制的新疗法，”共同资深作者、圣裘德血液学系主任米切尔韦斯说。“特别是，我们结合了蛋白质工程、碱基编辑和红细胞生物学方面的专业知识，创造了一种治疗和可能治愈镰状细胞病的新方法。”
这项工作发表在《自然》杂志上，由博德研究所的共同第一作者 Gregory Newby 和圣裘德儿童研究医院的 Jonathan Yen、Kaitly Woodard 和 Thiyagaraj Mayuranathan 领导。
改进的方法
目前，治愈 SCD 的唯一既定方法是骨髓移植——但为患者找到合适的骨髓供体很困难，而且接受移植的患者可能会遭受危险的副作用。虽然有许多正在开发的基因编辑疗法通过直接修改患者自身的骨髓来避免这些风险，但这些实验性疗法依赖于在细胞中引入新的 DNA 或切割基因组 DNA，这也会导致不良影响。
在这项工作中，研究小组使用了所谓的“腺嘌呤碱基编辑器”，这是刘的实验室开发的一种分子工具，可以靶向特定基因序列并将 DNA 碱基对 A* T 转化为 G* C，从而改变位于单对核苷酸的水平。本研究中使用的碱基编辑器包括实验室进化的 Cas9 变体——一种 CRISPR 相关蛋白，将碱基编辑器定位在基因组中突变的 HBB 位点——以及一种实验室进化的酶，可将目标 A 转化为像 G 一样配对的碱基。碱基编辑器还引导细胞修复互补的 DNA 链，完成目标 A* T 碱基对向 G* C 的转化。
镰状细胞病的单一 DNA 突变是健康血红蛋白基因中的 A 已被更改为 T。虽然腺嘌呤碱基编辑器无法逆转这种变化，但它可以将该 T 转换为 C。这种编辑改变了危险形式的血红蛋白转化为一种天然存在的非致病性变异，称为“血红蛋白望加锡”。
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