在最近关于 FDA 批准 aducanumab 的争论的背景下，了解一种不以致病蛋白淀粉样蛋白或 Tau 开始的阿尔茨海默氏症神经模型令人耳目一新。
埃默里大学神经科学家 Shan Ping Yu 及其同事在阿尔茨海默氏症和痴呆症方面发表的一篇新论文重点研究了 NMDA 受体家族的一个不寻常成员，NMDA 受体是对学习和记忆至关重要的信号分子。他们的发现包含对阿尔茨海默氏症进行额外研究的线索，包括已经获得 FDA 批准的可用于预防的药物，以及用于寻找风险因素的基因。
“这不仅仅是阿尔茨海默病的另一种啮齿动物模型，”于说。“我们正在强调一组不同的导致神经的机制。”
这些机制包括钙和神经元过度活跃的改变，这首先发生在这个小鼠模型中，而不是以淀粉样蛋白或 Tau 团块为主要驱动因素的标准模型。
在过去的几年里，Yu 和他的实验室一直在研究中风和大脑发育背景下的 NMDA 受体亚基 GluN3A。根据他们的研究，GluN3A 就像核反应堆中的控制棒一样，冷却大脑中的信号，以免过热。它是受体组装的抑制部分，通常是刺激性的。
Yu 说 GluN3A 在成人大脑中的作用尚未得到充分研究，因为人们普遍认为它会在早期发育后逐渐消失。缺失 GluN3A 基因的小鼠在生命早期会受益，因为它们具有增强的记忆力和空间学习能力。但后来，缺失基因的功能迎头赶上，小鼠出现了阿尔茨海默氏症的几个特征，包括嗅觉缺陷、认知能力下降、神经和神经炎症，并最终出现淀粉样蛋白/tau 蛋白病理。
“我们表明，几乎所有的临床症状和病理生理学都是在 GluN3A 基因敲除小鼠中以年龄依赖性方式自发发展的，”Yu 说。
Yu 说，他最初的动机是研究 GluN3A 在神经退行性疾病中的作用，因为敲除 GluN3A 的小鼠会出现嗅觉功能障碍的早期症状，这在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症患者中很常见。在目前的论文中，Yu 及其同事表明，GluN3A 的缺失会导致通常受到严格调控的钙水平升高，以及他们所谓的“退行性兴奋性毒性”。
这不同于在创伤性脑损伤或中风中有害的兴奋性毒性——更温和、更慢性。他们将多动症和炎症与阿尔茨海默氏症的“钙假说”联系起来——这是一个公认的观点，即钙失调会导致神经。Yu 说，他们对 GluN3A 作用的发现更多地与疾病的早期阶段有关，在淀粉样斑块形成之前。
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