由 Wim Annaert (VIB-KU Leuven) 领导的一个研究小组发现了 γ-分泌酶的早期组装，这是一种与包括阿尔茨海默病在内的许多细胞过程相关的蛋白质复合物。第一步，形成两个二聚体亚复合物，它们独立地离开内质网，然后才组装成四亚基复合物。这种“扣上”机制被认为可以防止过早组装和活动。这些新见解非常相关，因为 γ-分泌酶是阿尔茨海默氏症和其他疾病的重要潜在治疗靶点。
参与斑块产生的酶复合物
γ-分泌酶最广为人知的是切割淀粉样前体蛋白的酶，产生一种称为淀粉样蛋白 β 的小肽，这是阿尔茨海默病患者大脑中斑块的主要成分。自从发现其对疾病的影响以来，γ-分泌酶已被研究和测试为潜在的治疗靶点，但它在体内的作用远比产生淀粉样蛋白广泛得多。
我们现在知道，γ-分泌酶是由四种成分组成的复合物，其中两种成分具有多个同源物，从而产生具有不同亚细胞分布的多种复合物，为底物选择性提供了基础。所有四种 γ 分泌酶成分都是跨膜蛋白，它们共同翻译插入内质网 (ER)。但是直到现在，这四个亚基如何组装在如此稳定的酶复合物中仍然未知。
解剖装配线
VIB-KU Leuven 脑与疾病研究中心的 Annaert 实验室专门从事膜运输，并且在研究 γ-分泌酶复合物方面有着悠久的记录。通过结合生物化学和高分辨率成像，他们现在已经发现了 γ-分泌酶组装过程的早期步骤。
“为了剖析组装步骤，我们使用了由加州大学伯克利分校的 Randy Schekman(他于 2013 年获得诺贝尔医学奖)开发的方法，我们与他合作开展了这项工作。这种方法揭示了实际上有两个二聚体四个亚基在 ER 中形成，这样可以防止单个亚基过早分解，”Wim Annaert 说。“这些二聚体仅在此后不久才完全组装成 γ-分泌酶复合物，在 ER 出口和它们向高尔基体复合物的过渡之间。”
只有完全组装的复合物才能通过高尔基体运输到不同细胞隔室中的最终目的地。
有趣的是，二聚体组装特征在伽马分泌酶的高分辨率结构中仍然可见，这表明二聚体组装有一个“扣环模型”：二聚体的一侧充当“扣环”，而另一侧充当皮带穿过相互作用保持完整的复合体到位。
“这种‘扣紧’机制可以防止过早处理基材，”Annaert 说。“考虑到由 γ-分泌酶控制的广泛的底物和途径——从发育过程到癌症和阿尔茨海默病，这种组装过程的精确调整允许进一步对 γ-分泌酶活性进行时空调节。”
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