非小细胞肺癌 (NSCLC) 是人类最常见的肺癌类型。一些非小细胞肺癌患者接受一种称为免疫检查点阻断 (ICB) 的疗法，该疗法通过重振称为 T 细胞的免疫细胞亚群来帮助杀死癌细胞，这些细胞亚群已“精疲力竭”并停止工作。然而，只有约 35% 的 NSCLC 患者对 ICB 治疗有反应。麻省理工学院生物系的 Stefani Spranger 实验室探索了这种耐药性背后的机制，目的是激发新疗法以更好地治疗 NSCLC 患者。在 10 月 29 日发表在Science Immunology上的一项新研究中，由 Spranger 实验室博士后 Brendan Horton 领导的一个团队揭示了导致 T 细胞对 ICB 无反应的原因，并提出了一个可能的解决方案。
长期以来，科学家们一直认为，肿瘤内的条件决定了 T 细胞何时停止工作并在过度刺激或工作时间过长以对抗肿瘤后变得疲惫不堪。这就是为什么医生开出 ICB 来治疗癌症的原因——ICB 可以激活肿瘤内耗尽的 T 细胞。然而，霍顿的新实验表明，一些抗 ICB 的 T 细胞甚至在进入肿瘤之前就停止工作。这些 T 细胞实际上并没有被耗尽，而是由于在淋巴结中发生 T 细胞激活过程中早期出现的基因表达变化而变得功能失调。一旦被激活，T 细胞就会分化为某些功能状态，这些状态可通过其独特的基因表达模式进行区分。
科赫综合癌症研究所成员、霍华德 S. 和琳达 B. 斯特恩职业发展教授 Spranger 说，导致 ICB 抗性的功能失调状态在 T 细胞进入肿瘤之前出现的观点是相当新颖的。该研究的资深作者。
“我们表明这种状态实际上是一种预设条件，并且 T 细胞在进入肿瘤之前已经对治疗无反应，”她说。因此，她解释说，通过重振肿瘤内耗尽的 T 细胞起作用的 ICB 疗法不太可能有效。这表明，将 ICB 与以不同方式靶向 T 细胞的其他形式的免疫疗法相结合，可能是一种更有效的方法，可以帮助免疫系统对抗这种肺癌亚群。
为了确定为什么某些肿瘤对 ICB 具有抗性，Horton 和研究小组研究了 NSCLC 小鼠模型中的 T 细胞。研究人员对来自反应性和非反应性 T 细胞的信使 RNA 进行了测序，以确定 T 细胞之间的任何差异。在科赫研究所前沿研究项目的部分支持下，他们使用了一种名为 Seq-Well 的技术，该技术由科赫研究所成员 J. Christopher Love、Raymond A. (1921) 和 Helen E. St. Laurent 教授的实验室开发化学工程和该研究的合著者。该技术允许对单个细胞进行快速基因表达谱分析，这使 Spranger 和 Horton 能够非常细致地了解他们正在研究的 T 细胞的基因表达模式。
Seq-Well 揭示了反应性和非反应性 T 细胞之间不同的基因表达模式。这些差异是在 T 细胞呈现其特定功能状态时确定的，可能是 ICB 抗性的根本原因。
现在 Horton 和他的同事对为什么某些 T 细胞对 ICB 没有反应有了可能的解释，他们决定看看他们是否可以帮助 ICB 抗性 T 细胞杀死肿瘤细胞。在分析无反应性 T 细胞的基因表达模式时，研究人员注意到这些 T 细胞的某些细胞因子受体表达较低，这些细胞因子是控制免疫系统活动的小蛋白质。为了抵消这一点，研究人员用额外的细胞因子治疗了小鼠模型中的肺肿瘤。结果，之前没有反应的 T 细胞能够对抗肿瘤——这意味着细胞因子疗法可以预防甚至可能逆转这种功能障碍。
目前对人类患者进行细胞因子治疗并不安全，因为细胞因子会引起严重的副作用以及称为“细胞因子风暴”的反应，这会导致严重的发烧、炎症、疲劳和恶心。然而，人们一直在努力找出如何安全地将细胞因子施用于特定肿瘤。未来，斯普兰格和霍顿怀疑细胞因子疗法可以与 ICB 联合使用。
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