在化学中,结构主宰一切,因为它决定了分子的行为。然而,用于绘制药物、激素和维生素等有机小分子结构的两种标准方法都存在缺点。最近,两个研究小组报告说,他们采用了第三种技术,这种技术通常用于绘制大蛋白质,以确定小有机分子的精确形状。这项新技术对难以检测的小样本有效,速度极快,非常简单。
“我完全被这项技术震惊了。”美国斯坦福大学的化学家卡罗琳贝托齐说:“你可以从一个只有一粒尘埃百万分之一大小的样本中获得这些结构。这个事实太棒了。这是化学领域的新的一天。”
确定化学结构的金标准一直是x光结晶学。一束X射线被发射到含有数百万个分子拷贝的纯晶体中。这些分子向一个方向排列。通过追踪X射线如何从晶体中的原子反弹,研究人员可以阐明分子中每个原子的位置。结晶学可以使原子位置精确到0.1纳米以下。——与硫原子大小相同。
然而,这种技术在相对较大且难以制造的晶体中效果最好。加州理工学院的有机化学家布莱恩斯托尔茨说:“真正拖延时间的是得到晶体。这可能需要几周、几个月甚至几年。”第二种方法叫做核磁共振(NMR)光谱学,不需要晶体。它通过干扰分子中原子的磁性行为并跟踪它们的行为来推断结构。原子磁行为的变化取决于它的邻居。然而,核磁共振也需要大量的原材料。同时,它是间接的,这可能会导致像药物这样的较大分子的绘制错误。
最新的方法是基于一种叫做电子衍射的技术。和X射线结晶学一样,这种技术通过晶体发射电子束,然后根据衍射图确定结构。这特别适用于解决一种蛋白质停留在细胞膜上的结构问题。在这种情况下,研究人员首先形成微小的二维片状晶体。这些晶体由“楔入”细胞的多份蛋白质组成。
然而,在许多情况下,生长蛋白质晶体的努力会出错。研究人员最终得到的是无数个堆叠在一起的晶体片,而不是单层薄膜晶体片。它们不能用传统的电子衍射来分析。同时,这些晶体对于x光衍射来说可能太小了。
“我们不知道如何处理这些晶体。”加州大学洛杉矶分校的电子晶体学家塔米尔戈宁说。
为此,他的团队改变了技术:他们不是从一个方向向静态晶体发射电子,而是旋转晶体并跟踪衍射图像的变化。他们得到的更像是分子计算机断层扫描的结果,而不是单一的图像。这使得分析其尺寸仅为X射线结晶学所需的十亿分之一的晶体结构成为可能。
戈宁说,因为他的兴趣在于蛋白质,他从未仔细考虑过在其他东西上尝试这项技术。但是今年年初,戈宁从霍华德休斯医学研究所的詹妮弗研究园区搬到了加州大学洛杉矶分校。在那里,他与同事和加州理工学院的斯托尔茨组成了一个团队。斯托尔茨想知道同样的方法是否不仅适用于蛋白质,也适用于更小的分子。
简短的回答是“是”。在化学印前服务器ChemRxiv上,该团队最近报告称,当他们将这种方法应用于各种样品时,几乎每次都能奏效,达到的分辨率与X射线结晶学相当。他们甚至可以得到化合物混合物的结构。还可以观察到从未正式结晶过的、刚从化学提纯柱上刮下来的物质的结构。只需几分钟的样品制备和数据收集,这些结果就可以很快发布。更重要的是,一组德国和瑞士科学家使用基本相同的技术发表了类似的结果。
瑞士保罗舍勒研究所的电子衍射专家蒂姆格吕内说,制药公司已经建立了一个巨大的晶体化合物库来寻找潜在的新药。然而,只有大约1/4~1/3的化合物形成足够大的晶体用于X射线晶体学分析。"最新的研究将消除这一瓶颈,并带来结构研究的爆发."格吕内说。
这将加快在外来植物和真菌的微小样本中寻找潜在药物前体的速度。对于法医实验室来说,最新的研究将帮助他们快速识别出现在街头的最新海洛因衍生物。它甚至可以帮助奥运官员更容易地找到极少量的兴奋剂。这一切都是因为结构主宰了一切,现在更容易破译结构。
标签:
免责声明:本文由用户上传,如有侵权请联系删除!