融合蛋白有望治疗肺动脉高压

肺动脉高压是一种隐性疾病。症状可能开始缓慢，甚至在症状出现之前，广泛的损伤已经导致小动脉阻塞，导致肺动脉血压升高。当症状——最明显的是呼吸急促——变得严重到足以让多环芳烃患者寻求治疗并获得明确诊断时，5年内的生存机会略高于目前可用治疗方法的50%。

Paul B. Yu，医学博士，布里格姆妇女医院心血管医学专家，研究PAH已超过15年，以更好地了解疾病导致肺血管丧失的基本过程。在《科学转化医学》杂志上发表的一篇论文中，于实验室的成员以及布里格姆妇女医院和加速制药公司的共同作者阐明了可能导致血管破坏的潜在生物途径。他们的结果从生物学角度解释了为什么被称为激活素和生长分化因子(GDF)的蛋白质可能会导致肺血管疾病，以及目前正在临床试验中的激活素/GDF受体阻滞剂sotatercept如何帮助肺动脉高压患者。

“我们非常高兴能为sotapip的临床前验证做出贡献，并提高我们对驱动肺动脉高压的信号分子的理解。”于说。“我们希望这些进展将为这种令人难以置信和不安的疾病带来新的治疗选择。”

目前，血管扩张剂用于治疗肺动脉高压，以扩张肺血管和增加血流量。于和他的团队发现了可能有助于更直接地影响潜在疾病进程的生物学见解。先前的研究表明，肺动脉高压具有遗传形式——一些基因的突变可能影响动脉循环的发育、成熟和重塑。这些基因涉及两个途径：骨形态发生蛋白信号和转化生长因子信号。认为BMP具有保护作用，高水平的TGF-具有破坏性，但具体机制尚不清楚。还有迹象表明，还有另外两个密切相关的配体，叫做GDF和激活素。这些在生殖生物学中起着重要作用，

在他们的科学转化医学中，于和他的同事在他们的论文中提出了来自人类和啮齿动物模型的数据，以将这些不同的蛋白质分子紧密联系起来。研究小组发现，在PAH患者和啮齿动物模型的肺部病变中，激活素A、GDF8和GDF11的水平升高。然后，研究小组测试了当他们添加“配体陷阱”(一种捕获GDF和激活素并阻断其活性的融合蛋白)时发生了什么。研究小组发现，融合蛋白通过恢复细胞增殖和细胞死亡之间更正常的平衡，在治疗多环芳烃和预防血管重塑方面比血管扩张剂更有效。当在严重疾病的晚期治疗小鼠模型时，尽管先前有损伤，这种治疗仍然增加了开放的肺血管的数量。

“没想到，GDF和激活素在PAH中发挥了如此重要的作用，但如果它们有助于驱动肺血管疾病，这可能有助于解释为什么针对这些配体的疗法可以有效抵抗PAH。我们的研究表明，PAH的中心遗传途径易于处理，可以作为药物靶点。”合著者、布里格姆大学余研究组资深成员(Brian)杨博士说。

目前，配体陷阱作为一种治疗多环芳烃的方法正在研究中。这种陷阱的人类版被称为“索塔特纳”，最近被美国美国食品药品监督管理局(FDA)授予“孤儿药”和“突破疗法”的称号。

sotatercept的制造商Acceleron Pharma最近宣布了PULSAR的结果，PULSAR是一项针对多环芳烃患者的2期试验。与安慰剂相比，接受索塔特钠治疗的患者试验的主要终点是肺血管阻力显著降低(PVR)。SPECTRA由Acceleron赞助，Brigham研究人员部分领导，是该试验的第二阶段，将继续评估sotatercept在PAH患者中的疗效和安全性。SPECTRA试验正在进行中，目前正在招募患者。

“仍有许多未解决的问题，但随着临床试验中临床相关变化的增加，以及我们对疾病生物学、这种疾病的原因以及我们如何利用这种知识的故事治疗以连贯的方式走到一起的理解的加深。”

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