在2020年2月24日发表于《肝病学杂志》的一项新研究中，由博士后研究员冯贺和Phura Laura Antonucci带领的一组科学家以及药理学和病理学资深教授Michael Karin博士表明，长期接触NRF2和KEAP1可能会加重肝脏和脂肪肝疾病。
NRF2(核因子红细胞2相关因子2)是抗氧化反应的主要调节因子。当细胞健康，没有氧化应激时，KEAP1(类似Kelch的ECH相关蛋白1)总会降低NRF2的含量，而KEAP1会持续降解NRF2。
然而，针对氧化应激，KEAP1被灭活，NRF2从其抑制性释放中释放。随后，NRF2的水平在细胞中建立，蛋白质进入细胞核，刺激大量编码酶和其他蛋白质的基因在细胞中表达。这些蛋白质和其他蛋白质可以解毒有害的氧化剂。
Karin说：“长期以来，人们一直认为KEAP1-NRF2系统可以减少氧化应激的破坏性影响，保护我们免受癌症和衰老的侵害。”“已经进行了大量努力来开发NRF2激活剂，用于预防癌症和与年龄相关的疾病。这些化合物中的许多已经作为抗衰老药物在健康食品店出售。”
然而，最近的研究发现，包括肝癌和肺癌在内的几种癌症都有使NRF2与KEAP1解耦的突变，这表明NRF2持续激活可能终究不是一件好事。现在，一些研究人员认为癌细胞实际上可能使用NRF2来保护自己免受辐射和化疗。
卡琳和他的合作者使用了一种新的小鼠模型，其中肝细胞表达NRF2对KEAP1的抗性形式。Karin和他的合作者发现，在这些小鼠中NRF2的持续激活导致快速和严重的肝肿大，这被称为肝肿大。在人类中，肝脏肿大将在胰岛素过量、暴露于各种毒素、某些病毒和细菌感染后发生，或者作为肝硬化和肝癌等潜在疾病的指标。
由于NRF2诱导的肝肿大与胰岛素诱导的肝肿大相似，后者依赖于称为AKT的蛋白激酶的激活，研究小组研究了胰岛素和AKT在NRF2诱导的肝肿大中的参与作用。
虽然没有发现过量胰岛素产生的证据，但科学家发现，AKT(也称为蛋白激酶B)在肝脏中被激活，表达抗降解形式NRF2。科学家还发现，抑制AKT可以完全逆转小鼠肝肿大，快速恢复正常肝脏的大小和生理。NRF2的慢性激活导致激活AKT的生长因子的持续产生。
研究团队还与中国南京大学医学院肝脏外科主任孙北成博士合作，报道了毒素暴露或自身免疫性肝炎引起的人类肝肿大也需要NRF2激活、增强生长因子信号转导和刺激AKT活性。
科学家表示，除了肝脏肿大，NRF2的持续激活还会产生过多的脂肪和糖原累积，这表明NRF2也可能与脂肪肝疾病有关，如非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎，这是影响数百万美国人的常见代谢疾病。
Karin说，新的发现表明AKT抑制剂可能已经有效地治疗和逆转了肝肿大，AKT抑制剂已经在人类中进行了评估，该疾病影响了全球2亿多人。
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