表观遗传重编程可显著提高免疫功效

圣裘德儿童研究医院的免疫学家发现了被称为T细胞的免疫细胞是如何“耗尽”的——无法完成攻击癌细胞或病毒等入侵者的工作。这一发现很重要，因为接受癌症免疫治疗的患者通常没有反应或经历疾病复发，并且已经表明这些挑战可能是由于T细胞的耗竭。在研究病毒感染或肿瘤的临床前模型系统中，研究人员发现已经使用的化疗药物可以逆转疲劳。

研究人员表示，这项研究的结果为更强大和持久的免疫疗法提供了新的途径，并为免疫系统提供了免疫疗法。例如，艾滋病毒可以控制免疫系统来杀死病毒。

在Cell 6月29日发表的一篇论文中，圣裘德大学免疫系助理成员本扬布拉德博士领导的研究人员报告了一项研究结果，该结果解释了一种被称为免疫检查点的封锁在免疫治疗中失败。在这种治疗中，患者接受一种药物，并将其释放到动物的T细胞上，这样它就可以杀死病毒感染的细胞或肿瘤细胞。抗肿瘤T细胞在癌细胞表面检测到一种叫做抗原的蛋白质，从而引发攻击。Youngblood表示，这种免疫疗法中的T细胞衰竭是成功治疗的主要障碍。

他说：“T细胞衰竭的临床意义非常大，因为当一个人带着肿瘤进入诊所时，很可能已经持续了几个月。“他们对这种肿瘤有反应的T细胞长时间暴露在肿瘤抗原下。这可能是许多患者免疫治疗失败的原因，因为他们的T细胞被耗尽或稳定抑制。”

在临床前研究中，研究人员探索了由病毒感染和肿瘤引起的T细胞衰竭的机制。他们发现罪魁祸首是所谓的“表观遗传程序”，它抑制了T细胞对肿瘤抗原的反应能力。

表观遗传控制是一种分子开关，可以打开或关闭基因来控制细胞。虽然成千上万个单个基因的基因组就像存储在计算机磁盘上的数据，但表观基因组就像一组控制如何读取存储数据的计算机程序。

在他们的实验中，研究人员发现耗尽程序被传递给了连续几代的T细胞。具体来说，他们发现表观遗传程序涉及一个叫做脱氧核糖核酸甲基化的过程，这是一个关键的表观遗传开关。他们还发现，即使在T细胞没有暴露于触发抗原之后，耗竭过程仍然存在。

“我们认为应该有影响T细胞生物学的表观遗传变化，但真正令人惊讶的是这些变化对它们生物学的影响有多大，”Youngblood说。

他和他的同事发现疲劳过程是T细胞固有的。这一发现对免疫疗法具有重要意义，在免疫疗法中，患者的T细胞被设计在体外以增强其抗癌能力，然后被重新引入体内。

Youngblood说：“现在我们已经证明了这是T细胞的一个内在特征，这意味着你可以拔出T细胞，对其进行治疗，并重新引入它们来攻击癌症。“这样，就可以限制对患者的毒性。”

研究人员发现，用广泛使用的免疫检查点抑制剂PD-1治疗T细胞并不能消除表观遗传衰竭的发现。“这一发现表明，至少对于这种特殊疗法来说，治疗效果可能天生短暂，容易复发，”Youngblood说。

然而，当研究人员用化疗药物地西他滨治疗患有肿瘤的小鼠时，它们的T细胞显示出增强的特征。西他滨用于防止表观遗传DNA甲基化断开。

“我们发现这种治疗可以逆转疲劳，”扬布拉德说。“当我们用PD-1治疗小鼠时，它们的T细胞增殖活跃，具有再生T细胞的特性。”研究人员发现，增强的T细胞增殖与显著控制肿瘤生长相结合。结果表明，表观遗传重编程和免疫检查点阻断相结合可以提高治疗效果。

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