一个快乐的细胞是一个平衡的细胞，但是对于它产生的每一个巨大的扭曲的蛋白质，它必须撕裂旧的细胞。这意味着拆开一种复杂的类似椒盐卷饼的物质进行回收。Cdc48在释放用过的蛋白质中起着关键作用。
Cdc48就像细胞的瑞士军刀，可以与许多不同的底物相互作用。到目前为止，我们还没有完全理解它是如何工作的。”彼得沈，博士，犹他大学生物化学助理教授，本文资深作者。
沈领导的多机构研究团队确定了Cdc48的关键结构，以便可视化其在部署蛋白质时的起伏。研究结果可以在6月27日的《科学》杂志在线版上获得。
“我们开始这样做是因为我们关心分子机器是如何工作的，”沈说。“因为临床意义，我们决定在Cdc48中运行。”
多年来，研究人员已经知道Cdc48中的单点突变可以级联成严重的疾病，包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)和Charcot-Marie-Tooth疾病2Y型。
“人类Cdc48与许多疾病有关，它是开发癌症治疗方法的目标，”该研究的合著者、美国大学杰出的生物化学教授克里斯托弗希尔(Christopher Hill)说。“我们已经确定的结构可以用来促进开发更有效的抑制剂和治疗剂的努力。”
在这项研究中，研究小组直接从酵母细胞(酿酒酵母)中纯化Cdc48，并用冷冻电镜快速冷冻后拍摄不同构型的纯化颗粒的快照。
利用这种方法，研究小组演示了Cdc48如何通过手动传送带运动将蛋白质穿过化合物的中心孔来部署蛋白质。在杨百翰大学的合作者将质谱蛋白质组学应用于同一收获的复合物以暴露匿名的蛋白质非活性蛋白磷酸酶1复合物之前，他们正在成像的恢复纠缠是一个谜。“细胞通过制造这些复合体为我们做了艰苦的工作，”沈说。“因为这种方法非常快，我们在开发蛋白质底物的过程中捕获了Cdc48。”
沈认为，这些结果适用于人类细胞，因为Cdc48高度保守。“我们相信我们在这里解决的结构看起来非常类似于我们身体现在表达的结构，”他说。
研究小组无法想象整个复合体，因为Cdc48几乎同时与多个结合配偶体相互作用。这种有效的多任务处理模糊了重建；不过，沈希望继续探索Cdc48如何与众多合作伙伴大致同时建立联系。
“最酷的部分是，这项[工作]证明了我们可以直接从细胞中提取蛋白质，并以其原始状态对其进行成像，”沈说。“我认为这是低温电磁场的未来。”
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