科学家发现了一种小分子药物，可以防止癌细胞对化疗产生耐药性。耐药性是癌症复发的主要原因，导致多达90%的死亡与该疾病有关。
这种新的化合物已经在黑色素瘤的动物模型中进行了测试，这可以使目前的化疗更加有效。其功能是防止癌症存活、进化和适应顺铂等传统化疗药物造成的DNA损伤。
生物化学教授和高级研究合著者周培博士说：“化疗通常第一次有效，但随后癌症变异并对药物产生耐药性，下一次也是下一次。”。杜克大学医学院。
“这让我想起了博格特，从《哈利波特》中的变形人从一件可怕的事情变成了另一件。这种方法的妙处在于，你基本上是把博格特定格在它现在的形态，这样你就可以完全杀死它。”
这项研究发表在6月6日的《细胞》杂志上。
最简单的形式，癌细胞是正常细胞，正在逐渐失去控制。每当这些细胞分裂时，其中的脱氧核糖核酸必须被复制，以在每个新细胞中产生一个新的副本。第一种化疗药物是基于快速生长的癌细胞对脱氧核糖核酸损伤更敏感的事实。像顺铂这样的药物被设计用来破坏脱氧核糖核酸，因此敏感的复制机器通常负责复制每一条链。如果DNA复制停止太久，细胞分裂停止，细胞死亡。
这种策略残忍而有效，在某些情况下甚至有效。但是从长远来看，它经常会失败，因为癌细胞甚至可以在存在脱氧核糖核酸损伤的情况下找到增殖的方法。
“癌细胞经常会更换高保真复制机器，这种机器通常会复制，可以用松散的替代品覆盖病灶，继续复制，”周说。"结果，这些细胞存活了下来，但DNA发生了突变."
由于这种称为交叉损伤合成的过程是癌症耐药的主要原因，因此成为癌症研究的主要研究领域。科学家们已经确定了一种名为Rev1的关键蛋白质，甚至通过基因手段破坏了它——这项工作是在两项研究的高级合著者、麻省理工学院的格雷厄姆c沃克和迈克尔t赫曼的实验室中完成的。然而，试图用小分子做同样的事情从未成功，可能是因为蛋白质缺乏明显的结合口袋，可以使用潜在的药物。
在这项研究中，周和他在杜克大学、麻省理工学院和罗德岛大学的合作者决定尝试寻找一种小分子来阻止或抑制Rev1。他们筛选了10000种小分子化合物，惊讶地发现其中一种——一种叫做JH-RE-06的分子——似乎解决了这个问题。
研究人员使用一种叫做x光结晶学的技术来观察Rev1和JH-RE-06之间意想不到的相互作用。他们发现，当Rev1与JH-RE-06相互作用时，它会与自身的另一个副本配对或二聚化，形成一个以前不存在的组合口袋。当Rev1被锁定在这种二聚体中时，它就不再能帮助癌细胞存活并获得其形状转化能力。
研究人员随后在人类癌细胞系中测试了这种新分子，并证明它增强了几种形式的化疗杀死细胞的能力，但也抑制了它们在脱氧核糖核酸破坏药物存在下的突变能力。最后，他们在人类黑色素瘤的小鼠模型中进行了测试。他们发现，不仅用顺铂和JH-RE-06治疗的小鼠肿瘤停止生长，而且这些小鼠寿命更长。
该研究的资深合著者、杜克大学化学教授洪继勇博士说，他们目前正在制造JH-RE-06版本，这种版本具有增强的药理特性，可以使它们成为更有吸引力的药物。“这是原型的一个很好的证明，它可以靶向这种蛋白质，但我们还有很多工作要做，才能把这种先导化合物变成一种可行的候选药物，我们可以把它带到临床上。”
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